Незадолго до открытий Уотсона, Крика и Уилкинса англичанин Питер Медавар, тоже лауреат Нобелевской премии 1960-го по физиологии и медицине, главные работы которого посвящены росту и старению организма, открыл явление иммунотолерантности и описал гены антигены и то, как организм «пропускает» смертельную опасность, принимая «своих» за «чужих» и наоборот.
Затем, в 1970-х, ученым удалось впервые вырастить искусственную B-клетку, способную вырабатывать антитела против конкретных микробов.
Но в это же самое время совершенно в другом месте и с другим человеком произошла мистическая история, каких много в войне против рака: в израильских МАГАВЕ – погранвойсках – служил парень, подрабатывавший в свободное время в соседнем с частью кибуце пчеловодом. Парня звали Зелиг Эшхар. Служить ему нравилось, пчелы – увлекали. О будущем Эшхар, можно сказать, особенно не задумывался. Но однажды в рамках просветительской кампании среди солдат срочной службы в часть приехал лектор, рассказавший пограничникам о молекулярной биологии. Весь взвод под рассказы о клетках спал. А Эшхар вскочил, схватил лектора за лацкан пиджака и страстно потребовал немедленно отвести его туда, где обо всем рассказанном можно будет узнать больше. Вежливый лектор в ужасе пожал плечами и уехал. Взволнованный Эшхар попросил у секретаря кибуца выдать ему в срочном порядке разрешение на учебу в университете, ему отказали. «Есть очередь, записывайся и будешь в ней последним», – сказали ему. Эшхар не растерялся: бросил кибуц и уехал в Иерусалим учиться. Где-то к концу учебы, по словам самого Зелига Эшхара, его стали одолевать мысли о том, что иммунная система человека, по идее, сама должна уметь уничтожать больные клетки, надо только помочь ей. В конце 1980-х Эшхар придумал, что можно взять кусочки Т-клеточного рецептора, кусочки сигнальных молекул, кусочки антитела и соединить их в одну структуру. Иными словами, на уровне гена сделать синтетическую (искусственную) молекулу, которой в природе не существует, но которая не будет чужеродной. Эшхар предложил лечить рак генетической перезагрузкой крови. Он, прошедший израильскую армию, сравнивает разработанное им средство с армией и спецназом: обычные противораковые лекарства – большая армия, генетически измененные клетки – спецназ. Они атакуют клетки рака и уничтожают их.
Мы сидим с профессором Михаилом Масчаном в столовой Центра имени Димы Рогачёва. На столе – несколько опустошенных кружек с кофе и исписанные листы бумаги со странными картинками, кружочками, усиками, выходящими из них и стрелочками, соединяющими все эти геометрические фигуры Масчан пытается разъяснить мне принцип действия CAR T-клеточной терапии. У меня за плечами – физико-математическая школа, где химию и биологию нам преподавали скудно. И понимать мне Масчана – непросто. Мне кажется, что еще немного профессор станет объяснять мне всё по слогам. Но он вроде держится, просто говорит медленно и все время рисует: «Смотри, Т-лимфоциты играют важнейшую роль в распознавании и уничтожении чужеродных клеток. Но сами по себе они недостаточно сильны и специфичны, чтобы справляться с опухолями. Поэтому у Эшхара и возникла идея их генно-инженерной модификации: требовалось улучшить распознавание опухолевых клеток и усилить иммунный ответ».
Технически дело выглядит так: у больного раком пациента из крови забирается определенное количество Т-лимфоцитов. Затем их «перепрограммируют» вне человеческого тела, вводя искусственную ДНК. В результате на поверхности «своих» Т-лимфоцитов вместо прежних, обычных белков-рецепторов оказываются новые, ранее не существовавшие в природе белки. Это и есть химерные антигенные рецепторы (CAR). Они как бы собраны из разных частей – отсюда и название «химерные».
За счет той части, которая находится с внешней стороны иммунной клетки, химерный рецептор получает способность очень точно узнавать нужные опухолевые клетки. А «внутренние» части отвечают за работоспособность лимфоцитов. Ведь Т-лимфоциты должны не просто активироваться при контакте с мишенью, но и сохранять свою активность в течение многих недель, чтобы за это время справиться с опухолью.
Некоторое время смотрю на Масчана, пытаясь переварить информацию: в крови каждого из нас плавает миллиард лимфоцитов и у каждого есть Т-клеточные рецепторы со своими многочисленными специфическими навыками – какие-то распознают цитомегаловирус, какие-то вирус Эпштейна-Барр, какие-то – другие вирусы, которые еще даже, может, и не открыты. Это называется «репертуаром специфичностей», с его помощью наш организм более-менее умеет справляться со всякими микробами. Среди прочих есть Т-лимфоциты, которые «заточены» на то, чтобы бороться с опухолью, уничтожать ее на корню.
«А как они ее уничтожают?» – вдруг спрашиваю я. Мне важно представить себе эту войну наглядно. Масчан смеется: «Если грубо, то Т-лимфоцит буквально физически подползает к врагу и плюется веществом, которое запускает смерть микроба или раковой клетки. Называется этот процесс клеточной цитотоксичностью. Представляешь, один лимфоцит может уничтожить тысячи мишеней».
«Круто», – выдыхаю я в каком-то детском восторге. Масчан остужает мой пыл: «Беда в том, что Т-клеточные рецепторы довольно сложно устроены и мы не умеем пока делать Т-клетки для каждого конкретного микроба».
«Но что-то же ты сейчас делаешь?» – «Пойдем», – говорит Масчан, и мы идем длинным солнечным коридором Центра Рогачёва в научную часть. Там «чистая» зона за двумя дверями. Там в похожей на обувной шкаф металлической штуковине Масчан перевоспитывает Т-лимфоциты.
Первый значительный успех CAR T случился в 2011-м. Тогда в США умирающую пациентку с лимфобластным лейкозом при помощи новой технологии удалось вывести в ремиссию: ее клетки при помощи специального искусственного вируса изменили, встроив в них специальную конструкцию, которая велела им распознавать раковые клетки.
(Вирус во всей это схеме необходим как раз потому, что именно он лучше всех умеет проникать в клетку и встраивать туда свою ДНК; сделав дело, вирус не размножается и не ведет себя, как вирус, фактически он – тоже искусственная конструкция, сделанная, как правило, на базе вируса иммунодефицита человека.)
В 2014-м году технология CAR T была применена уже к нескольким десяткам пациентов. Ремиссий было такое количество, что случайностью их уже никак нельзя было считать, причем все эти пациенты считались неизлечимыми, имели терминальную стадию лейкозов. Результат – ошеломительный. Сравнимый, разве что, с фурором, произведённым в начале XX века антибиотиками, а, если говорить о лечении нимфобластного лейкоза, то в 1948 году – преднизолоном и первыми химиопрепаратами.
Сперва новая технология в «серьезном научном мире» была воспринята как чистое безумие – в США, например, модифицированием Т-лимфоцитов занимались несколько независимых групп исследователей, но к ним мало кто относился всерьез, потом – как это часто бывает со всем новым – совершенно не вписалось в существующую концепцию фарминдустрии и все, что с ней связано: технологию перевоспитания клеточек каждого конкретного пациента не поставишь на полку и не будешь продавать в таблетках или ампулах. Однако одной из исследовательских групп удалось продать технологию транснациональной компании «Новартис» за неразглашаемые миллионы долларов. Это подтолкнуло другие исследовательские группы на переговоры с оставшимися фармгигантами или – на создание собственных компаний: некоторые из них теперь успешно торгуются на биржах. Но совершенно не приблизило пациентов к спасительному лекарству, а лекарство – к пациентам.
