Что, если более высокий уровень сердечных заболеваний у этих больных связан с недостатком у них физической нагрузки, а не недостатком витамина D в рационе? В этом примере низкий уровень витамина D может быть показателем меньшего пребывания на открытом воздухе и отсутствия физических упражнений, но именно этот недостаток физических нагрузок и отвечает за повышенный риск сердечных заболеваний, а не недостаток витамина D. Пищевые добавки с витамином D у таких лиц не заставят их делать физические упражнения.
Исходя из этого объяснения, мы скажем, что недостаток витамина D связан с заболеваниями сердца, но мы добавили бы опасение, что такая причинная связь является недоказанной.
Обсервационные исследования и проблема вмешивающихся эффектов
Мы говорим, что обсервационное исследование является «смешанным», когда другие факторы могут обеспечить альтернативные объяснения результатов (в случае с витамином D, например, возможно, скорее недостаток физических упражнений, а не дефицит витамина D является причиной сердечных заболеваний). Наиболее сложные обсервационные исследования предпринимают попытку отрегулировать все факторы, затрудняющие оценку результатов, которые можно измерить. Например, исследователи могут проверить кровяное давление и уровень холестерина, расспросить пациентов об их привычках делать физические упражнения, проверить, нет ли у них диабета, и определить их историю курения – в основном проверяя известные факторы риска ишемической болезни сердца. Затем с помощью статистики исследователи сопоставляют эти взаимосвязанные факторы с тем, чтобы определить, действительно ли пациенты с низким уровнем витамина D имеют более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, то есть связан ли уровень витамина D независимо от других факторов с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Иногда по мере корректировки вмешивающихся факторов первоначальные ассоциации исчезают полностью.
Попытка сопоставления других возможных переменных и объяснений – цель похвальная. К сожалению, большинство обсервационных исследований не имеют доступа ко всей истории болезни и всем физическим характеристикам каждого пациента, участвующего в исследовании. Вместо этого они, как правило, оценивают истории болезни и характеристики, используя административные данные – информацию, которая была получена от Medicare
[14] или страховых компаний, которые первоначально собирали информацию как часть процесса для оплаты медицинских исков. В административных базах данных не предпринимается систематических усилий для оценки всех возможных сердечно-сосудистых факторов риска, поэтому сопоставление с вмешивающимися факторами почти всегда бывает неполным.
Лучший или худший пример проблемы вмешивающихся факторов можно почерпнуть из области гормонозамещающей терапии, где первоначальные обсервационные исследования привели к неправильным рецептам и отразились на здоровье миллионов людей. В 1980-х и 1990-х гг. одно обсервационное исследование за другим показали, что гормональная заместительная терапия (ГЗТ), которая дополняет эстроген или эстроген и прогестерон у женщин в постменопаузе, связана со снижением риска развития ишемической болезни сердца. Логика такой практики казалась неизбежной. Молодые женщины меньше страдают от сердечных заболеваний, чем мужчины, но после менопаузы они постепенно их догоняют. Исследователи показали, что эстроген благоприятно сказывается на нескольких важных сердечно-сосудистых факторах риска, в том числе и на уровне холестерина. Заключительной частью, по всей видимости, прямых доказательств была серия обширных обсервационных исследований, демонстрирующих, что женщины в постменопаузе, которые принимали эстроген, имели меньший риск сердечных заболеваний. Вскоре гинекологи, семейные врачи и кардиологи стали лечить почти каждую женщину старше сорока пяти лет с помощью ГЗТ.
Однако в 1991 г. Национальный институт здоровья предложил смелую исследовательскую программу под названием «Женская инициатива в области здоровья», которая включала рандомизированные контролируемые испытания заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе. Одним из центральных элементов проектов было РКИ по сравнению с ГЗТ с плацебо у женщин в постменопаузе.
В период с 1993 по 1998 г. в этом исследовании приняло участие 16 608 женщин. Половина получала плацебо, а другая половина – ГЗТ (эстроген плюс прогестерон). Врачи работали вслепую, то есть они не знали, какие из их пациенток получали лечение, а какие – плацебо. В этом исследовании, как и во всех хороших РКИ, независимая группа ученых, называемая Советом безопасности данных и мониторинга, имела доступ к данным клинических испытаний по мере их накопления. Такой контроль необходим, потому что может показать статистически значимую полезность (или вредность) терапии еще до завершения исследования. В таких случаях информируют руководителей исследования, и работа прекращается досрочно.
31 мая 2002 г. Совет безопасности данных и мониторинга остановил испытания ГЗТ (эстроген плюс прогестерон) за три года до конца исследования, потому что в группе пациенток, которым была назначена заместительная гормональная терапия, было отмечено на 26 % больше случаев инвазивного рака груди. Более того, отмечалось статистически значимое увеличение ишемической болезни сердца (на 29 %), тромбообразования в легких (на 113 %) и случаев инсульта (на 41 %). Было и несколько преимуществ ГЗТ, в том числе снижение переломов шейки бедра (что и следовало ожидать) и снижение числа случаев рака толстой кишки (неожиданный результат). Но, несмотря на эти благоприятные эффекты, авторы исследования пришли к заключению, что «в целом риск для здоровья превысил пользу от использования сочетания «эстроген плюс прогестерон». Два года спустя Национальный институт здоровья остановил похожее масштабное исследование пациенток с использованием одного эстрогена из-за повышения риска инсульта на 39 %.
После того как шок от этих двух исследований миновал, многие исследователи задались вопросом, что же пошло не так с обсервационными исследованиями, которые, по-видимому, «доказали» преимущества ГЗТ. Проблема, как вы, наверное, догадались, состояла во вмешивающихся эффектах. В обсервационных исследованиях не учитывались другие здоровые привычки женщин, которым выпало принимать заместительную гормональную терапию. Такие женщины, как правило, были богаты, образованны и особенно внимательны к своему здоровью. В обсервационных исследованиях у женщин, которые принимали ГЗТ, случаев ишемической болезни сердца было меньше, потому что они были здоровее во многих других отношениях по сравнению с женщинами, которые не принимали заместительную гормональную терапию.
Несмотря на этот пример, обсервационные исследования продолжают доминировать в медицинских исследованиях, в первую очередь потому, что они намного проще и дешевле для выполнения, чем РКИ. Хотя у обсервационных исследований есть недостатки, выполненные должным образом, они способны давать важные подсказки и полезные медицинские сведения, которые могут помочь в формулировании гипотез для последующего тестирования с помощью надлежащих РКИ. По этой причине обсервационные исследования считаются «генерирующими гипотезы», и, значит, они скорее поднимают важные научные вопросы, чем дают на них ответы.
