Прошло еще десятилетие, прежде чем в 1994 году ученые смогли подтвердить свое предположение. Действительно, накопленный PER, проникая из цитоплазмы в ядро, блокирует работу гена, который отвечает за его же синтез. Таким образом обеспечиваются обратная связь и контроль. Майкл Янг обнаружил, что проникнуть PER в цитоплазму помогает белок TIM (от timeless, то есть «вневременный»). А за частоту колебаний, соответствующую 24-часовому циклу, отвечает третий ген — DBT (от doubletime, что означает «двойное время»), который может задерживать накопление PER. Таким образом, работа троицы генов сложилась в единую стройную концепцию.
Здесь изображена последовательность событий во время 24-часового цикла. Когда ген PER активен, производится мРНК. Она транспортируется в цитоплазму клетки и служит в качестве шаблона для производства PER-белка. Белок накапливается в ядре клетки, и активность гена PER снижается. Это порождает механизм ингибиторной обратной связи, которая лежит в основе суточного ритма.
Биологические часы участвуют во многих аспектах нашей сложной физиологии. Теперь известно, что все многоклеточные организмы, включая людей, используют аналогичный механизм для контроля циркадных ритмов. Большая часть наших генов регулируются биологическими часами, и, следовательно, тщательно откалиброванный циркадный ритм подстраивается под нашу физиологию на разных этапах дня. Открытие Джеффри Холла, Майкл Росбаша и Майкла Янга превратило циркадную биологию в обширное исследовательское поле, имеющее значение для нашего здоровья и благополучия. Нынешнее нобелевское открытие дало новый импульс персонализированному лечению. Считается, что Нобелевский комитет, присуждая премию, сообщает нечто важное научному миру и всему человечеству. Может быть, на этот раз суть месседжа состоит в том, что пора повернуться лицом к человеку, к его индивидуальности и настоящим потребностям? Если это так, то нас ждет неплохое будущее.
Рис. 30. Клеточный механизм обратной ингибиторной связи, лежащей в основе суточного ритма
Вместо заключения
Как стать нобелевским лауреатом
Придумать новый метод исследования или применить известный метод к новому объекту исследования.
Часто исследования, история которых триумфально заканчивается на церемонии вручения Нобелевской премии, начинаются благодаря родным и близким людям врачей и ученых. Путь Роберта Коха в основоположники немецкой школы бактериологов начался с того, что молодая супруга подарила ему на день рождения микроскоп с качественной оптикой. Роберт оставил не очень удачную карьеру врача и в результате разработал революционные методы исследования микробов. Прежде всего Кох решил повысить разрешающую способность микроскопа и сделал это, создав иммерсионный объектив. Кроме того, он разработал методику обработки препаратов анилиновыми красителями, которые избирательно окрашивали только микробные тела. Благодаря этому микробиологические исследования поднялись на новый научный уровень. Микрофотографии, которые при этом делал Кох, производили неизгладимое впечатление на его современников и позволили ему в чистом виде выделить и описать возбудителей сибирской язвы, туберкулеза и холеры. Эта работа принесла ему славу.
Внести принципиальное усовершенствование в уже существующий метод исследования или объединить два метода.
Чтобы произошло открытие, иногда должны объединиться не люди, а методы. Велико было желание ученых изучить клетку, ее морфологию и химический состав. Но силы светового микроскопа, который был в распоряжении биологов до середины XX века, на это не хватало. Перелом наступил в середине 1940-х годов с появлением двух новых технологий. Во-первых, был изобретен электронный микроскоп, позволивший изучить клеточные структуры: его разрешением, было гораздо выше, чем у светового микроскопа. Во-вторых, была разработана методика химического анализа веществ, которые предполагалось изучать под электронным микроскопом. Методика заключалась в том, что гомогенизированные ткани или клетки с помощью центрифуги разделяли на компоненты, сходные по раз меру и весу. А клеточные органеллы с разным весом осаждались на дно пробирки. В самом низу оказывались ядра, за ними остальные органеллы, каждая в своей фракции, которую можно было выделить и изучить. Эта процедура, названная дифференциальным центрифугированием, дополнила структурные исследованиям с помощью электронного микроскопа. Так Кристианом де Дювом была подробно изучена клетка, схему которой сегодня мы можем видеть во всех учебниках по биологии.
Быть раздолбаем и забыть убрать чашку Петри или картофелину.
Третье революционное открытие Коха произошло, по преданию, благодаря его забывчивости. Когда-то микробы для исследований выращивали в питательном бульоне, что затрудняло получение чистой культуры возбудителя. Кох изобрел твердые питательные среды. При нанесении смеси микробов на такую среду каждый микроорганизм становится родоначальником своей собственной колонии микробов на том самом месте, где он на нее попал. Роберт Кох разработал несколько таких сред, типа агар-агара и желатина, которые применяют до сих пор для выращивания, изолирования и изучения чистых культур. А произошло открытие благодаря тому, что он забыл на столе разрезанную картофелину. Это не единственный случай, когда рассеянность ученого вместе с его наблюдательностью приводит к важным открытиям.
Фундаментальное открытие XX века произошло, по признанию его автора Александра Флеминга, благодаря удаче, случайному наблюдению и некоторой неопрятности. Уезжая на месяц в отпуск, Флеминг забыл убрать в холодильник несколько чашек Петри с посевами стафилококка, с которыми тогда работал. Когда он вернулся и собрался вымыть их, то обратил внимание, что многослойная пленка из миллиардов бактериальных клеток стафилококка, заполнившая всю чашку Петри, в одном месте отсутствовала. Вокруг грибка Penicillium, обычной хлебной плесени, возникла мертвая зона, как будто что-то мешало бактериям расти в этом месте. Флеминг сразу понял, что грибок, питавшийся агар-агаром, выработал какое-то вещество, убившее стафилококк. Ученый назвал его пенициллином по названию производившего его грибка. Так началась эра антибиотиков, спасшая миллионы человеческих жизней.
Быть самоотверженным и провести на себе опасный эксперимент, подтверждающий выдвинутую гипотезу.
Во все времена были самоотверженные врачи, физиологи, готовые поручиться за верность своих идей жизнью и здоровьем. Следуя примеру Вернера Форсмана, который бесстрашно ввел катетер в собственное сердце, чтобы в начале XX века доказать возможность и безопасность таких операций, уже в наше время молодой ученый Барри Маршалл вызвался стать добровольцем для собственных исследований. Чтобы опровергнуть широко распространенный в медицинском мире миф о том, что гастрит возникает от стресса и неправильного питания, Барри выпил содержимое чашки Петри с культурой бактерии Хеликобактер пилори. Спустя 10 дней у него были обнаружены признаки гастрита и присутствие в слизистой желудка этой бактерии. Но и на этом эксперимент на самом себе не закончился. Маршалл прошел четырнадцатидневный курс лечения и выздоровел, доказав тем самым, что антибиотики эффективны в лечении многих, если не большинства, случаев гастрита, язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
