В 1781 году, устав страдать от безответной любви к физике, Кавендиш вернулся в химию и начал вести исследования с удвоенной энергией. За то десятилетие, в течение которого Кавендиш прекратил химические эксперименты, швед Карл Шееле и соотечественник Кавендиша Джозеф Пристли открыли еще один газ — кислород. В то время этому газу было дано несколько названий — дефлогистированный воздух (Пристли), огненный воздух (Шееле), каждое из которых отражало разные взгляды на его происхождение и свойства. В конечном итоге для этого газа и образующего его элемента закрепилось название кислород-oxygenium, предложенное французским химиком Антуаном Лавуазье, но Кавендиш тоже приложил свои силы к разгадке тайны дефлогистированного воздуха.
Натурфилософы семнадцатого века показали, что в герметичном сосуде атмосферный воздух может поддерживать жизнедеятельность животного (или процесс горения) в течение ограниченного времени, однако не было понятно — является ли причиной этого явления то, что дыхание и огонь портят воздух или же поглощают некий его жизненно важный компонент. Шееле выделил этот жизненно важный элемент атмосферы в 1771 году и первоначально назвал его «витриоловый воздух», возможно из-за того, что впервые получил его, обрабатывая пиролюзит (диоксид марганца) витриоловым спиртом (концентрированной серной кислотой). Правда позже, получив этот же газ из других веществ, обойдясь без кислот, используя термическое разложение селитры или оксида двухвалентной ртути (Пристли тоже получил кислород, разлагая оксид ртути), Шееле переименовал найденный им газ в «огненный воздух» — выделяющееся газообразное вещество ускоряло процесс горения. К несчастью для Шееле, результаты его открытия были опубликованы только в 1777 году, к тому времени Пристли уже успел сделать это же открытие независимо от Шееле.
Пристли, священник, взгляды которого, правда скорее напоминали взгляды ариан-монофизитов, отрицавших божественную сущность Христа, преподавал в Уорингтонской академии, был членом Королевского общества и отличался столь же широкими научными интересами, что и Кавендиш. Он начала изучать «связанный воздух» — углекислый газ — в 1770 году, соседство его дома с пивоварней облегчало получение объекта исследования. Чуть позже Пристли описал способ получения искусственной минеральной воды, который позволил начать промышленное производство шипучих напитков.
В 1772 году Кавендиш и Пристли принимали участие в обсуждении экспериментов, проведённых Стивеном Гейлсом, суть которых заключалась в изучении взаимодействия азотной кислоты с различными минералами и металлами. Когда Пристли воспроизвёл эксперимент Гейлса, он получил новый газ, получивший название «азотистый газ» (оксид азота(II)), который при контакте с атмосферным воздухом превращался в красно-коричневый газ (диоксид азота), поглощавшийся водой и оставлявший газ, который не поддерживал ни горение, ни дыхание. Обнаружив процесс превращения NO в NO2, Пристли решил использовать его как количественную характеристику «полезности» (говоря нашим языком — содержания кислорода) воздуха. Эксперимент Пристли по разложению оксида ртути и получению дефлогистированного воздуха — кислорода — датируется 1774 годом.
Как и современники, Кавендиш и Пристли разделяли флогистонную теорию горения. Им казалось, что водород Кавендиша либо сам является флогистоном, либо содержит его, а огненному воздуху (по терминологии Шееле) флогистона не хватает — именно по этой причине они активно и со взрывом соединяются от огня или электрической искры. Однако после того как Лавуазье предположил, что горение не является утерей веществом флогистона, а наоборот, соединение с чем-либо (кислородом), подтвердив свое предположение экспериментами по тщательному взвешиванию исходных веществ и продуктов сгорания.
Однако теория кислородного горения Лавуазье не появилась до визита Пристли в Париж, где он встретился в Лавуазье и рассказал ему о своём открытии дефлогистированного воздуха. Лавуазье выслушал коллегу и в конечном итоге пришёл к идее кислородного горения. Первоначально Лавуазье хотел незамысловато назвать обнаруженный им газ «дыхательным воздухом», однако позже остановился на названии «oxygenium», в котором комбинируются два греческих корня — «рождающий кислоту» (русский термин «кислород» является калькой-переводом с греческого на русский). Название в конечном итоге обусловлено тем, что многие оксиды при взаимодействии с водой дают кислоты. Исходя из природы его продукта взаимодействия с кислородом, «негорючий воздух» Кавендиша Лавуазье назвал hydrogenium — «рождающий воду».
В 1781 году ещё одна из работ Пристли мотивировала Кавендиша снова заняться изучением газов. Пристли со своим ассистентом Джоном Волтайром взрывали смеси воздуха и водорода с помощью электрических искр, обнаружив при исследовании этих процессов образование «росы» внутри реакционных сосудов. Кавендиш с присущей ему тщательностью убедительно доказал, что эта «роса» была чистой водой, образовавшейся в результате взаимодействия «негорючего воздуха» с «дефлогистированным воздухом» (кислородом), причем было подсчитано, что последний составляет пятую часть от атмосферного воздуха. Кавендиш назвал оставшиеся четыре пятых атмосферного воздуха «флогистированным воздухом» — воздухом, который насыщен флогистоном настолько, что уже не может принимать эту огнетворную субстанцию. Читатель, наверное, уже догадался, что сейчас мы называем этот газ «азотом». Кавендиш в переписке сообщил некоторым исследователям о синтезе воды, и вскоре вести об этом достигли Лавуазье, который повторил эксперимент и быстро опубликовал полученные результаты как собственную находку, не ссылаясь на Кавендиша и не благодаря его еще до того, как статья Кавендиша «Эксперименты с воздухом» была опубликована в 1784 году. Королевское научное общество выразило французской академии свой протест по поводу использования чужих результатов, и, надо отдать ему должное, Лавуазье немедленно принёс извинения.
Еще один спор о первенстве открытия с участием Кавендиша начался тогда, когда инженер, учёный, а впоследствии и единица измерения мощности Джеймс Ватт обвинил Кавендиша в плагиате своих собственных исследований состава воды. Как оказалось, взаимное непонимание было вызвано письмом анонимного злоумышленника. Прочитав статью Кавендиша, Ватт признал, что их теории различаются, снял обвинения и извинился.
