Чудесный эффект лития открыл австралийский психиатр Джон Кейд (1912–1980). В неиспользуемой кладовой психиатрической больницы Бандуры в пригороде Мельбурна он собирал пробы мочи больных депрессией, манией и шизофренией. Кейд намеревался выявить выделяющееся вместе с мочой вещество, которое может коррелировать с симптоматикой. Без опоры на теоретический фундамент и без доступа к сложным химическим методам анализа, Кейд бесхитростно вводил мочу в живот морских свинок, повышая дозу вплоть до смертельной. Моча людей, больных манией, оказалась особенно токсичной для животных.
В дальнейших экспериментах Кейд обнаружил, что карбонат лития, который с XIX в. использовался для лечения подагры, уменьшает токсичность мочи пациентов. Кейд также заметил, что высокая доза препарата успокаивает морских свинок, и задался вопросом, может ли литий оказывать такой же транквилизирующий эффект и на его пациентов. Опробовав препарат на себе, чтобы установить безопасную дозу, Кейд приступил к лечению десяти пациентов с манией. В сентябре 1949 г. он опубликовал сообщение о быстром и значительном улучшении состояния всех своих пациентов. Большинство этих пациентов постоянно госпитализировались в психиатрический стационар на протяжении многих лет. Теперь же у пяти из них состояние улучшилось настолько, что они смогли вернуться домой к своим семьям.
Препарат, положивший начало психофармакологической революции 1950-х гг., оказался ошеломляюще успешным. Но разрабатывался он в старой кладовке, а образцы мочи пациентов хранились в домашнем холодильнике Кейда. Кроме того, заглядывая прошлое, мы можем предположить, что открытие лития частично связано с ошибочной интерпретацией экспериментов самим Кейдом. У «транквилизованных» морских свинок скорее всего наблюдались первые симптомы отравления литием: летаргия до сих пор остается признаком передозировки. А переход от морских свинок к людям, аккуратно именуемый «концептуальным прыжком», вряд ли можно назвать хорошо теоретически обоснованным. Современный исследователь наверняка не получил бы разрешения на эксперименты, аналогичные экспериментам Кейда. Более того, открытие Кейда легко могло остаться незамеченным, если бы американский исследователь Джон Талботт не продолжил развивать тему, поднятую в его статье 1949 г.
Помимо лития и других стабилизаторов настроения, пациентам с биполярным расстройством назначают антипсихотики для лечения маниакальных эпизодов. Задача антипсихотиков в том, чтобы не дать дофамину связаться с его рецепторами.
На протяжении последних четырех десятилетий дофаминовая теория доминирует среди всех нейромедиаторных теорий биполярного расстройства. Последние результаты фармакологических и нейровизуализационных исследований подкрепляют идею о том, что повышенная дофаминовая активность, а конкретно повышенная доступность дофаминовых рецепторов и гиперактивация системы «вознаграждения», лежит в основе симптомов мании. У лабораторных мышей маниакальное поведение можно вызвать активацией дофаминовых нейронов.
Новейшие нейровизуализационные исследования биполярной депрессии демонстрируют повышение уровня транспортера дофамина в стриатуме — области головного мозга, критически важной для системы «вознаграждения». Это приводит к снижению дофаминовой функции, характерной для депрессии. Именно недостаток дофамина является причиной одного из главных симптомов депрессии — ангедонии, состояния, в котором человек не способен получать удовольствие.
Система «вознаграждения» представляет собой одно из важнейших изобретений эволюции. Эта система регулирует поведение при помощи положительных реакций на действия и стимулы внешней среды. Согласно теории «гиперчувствительности к вознаграждению» у людей с биполярным расстройством (или людей из группы риска развития биполярного расстройства) система «вознаграждения» чрезвычайно чувствительна. Поэтому побуждающие мотивы вызывают очень сильный аффект, что ведет к появлению гипоманиакальных/маниакальных симптомов.
В то же время гиперчувствительность может приводить к ослаблению аффекта в ответ на недостижение поставленных целей и неполучение вознаграждения. Сверхчувствительный человек, таким образом, слишком сильно реагирует на успех и на неудачи. Причина, как предполагается, в дефектах дофаминовой системы.
Современные фундаментальные исследования сфокусировались на изучении того, что происходит в клетках мозга (нейронах, астроцитах и др.) и, в особенности, на том, что происходит между ними. Выяснилось, что при психических заболеваниях изменяются места контактов между нейронами — синапсы. Определенные особенности синапсов у людей с биполярным расстройством обнаружены в таких областях мозга, как префронтальная кора, гиппокамп, амигдала и других структурах лимбической системы, участвующей в регуляции эмоций. При биполярном расстройстве наблюдаются различные клеточные и молекулярные изменения, которые могут влиять на нейронные связи (нейровоспаление, окислительный стресс, апоптоз, митохондриальная дисфункция и др.). Поскольку данное направление исследований все еще находится на ранней стадии, пока неизвестно, каким образом эти нарушения связаны с развитием биполярного расстройства.
Подтвержден факт нейропрогрессирования биполярного расстройства, которое впервые описал Крепелин. Под прогрессированием понимается сокращение «светлого» промежутка между эпизодами с течением времени и снижение вероятности ответа на лечение у некоторых пациентов с биполярным расстройством.
Было предложено несколько версий, объясняющих прогрессирование биполярных расстройств. Например, гипотеза «разжигания» предполагает, что с каждым новым эпизодом происходят изменения в головном мозге, повышающие уязвимость к стрессорам и приводящие к повторным обострениям. Со временем влияние патологических нейробиологических процессов может только усиливаться. Наступает момент, когда для развития нового аффективного эпизода уже не требуются стрессовые события, болезнь обостряется в «автономном» режиме.
Нейропрогрессирование ассоциируется с клиническим и когнитивным ухудшением у людей с биполярным расстройством. В первую очередь это связано с токсическим действием кортизола на определенные участки головного мозга, что приводит к нейродегенеративным процессам — смерти нейронов. Прием стабилизаторов настроения позволяет уменьшить продолжительность и глубину депрессивных и маниакальных (в том числе смешанных) фаз, что однозначно улучшает прогноз и, соответственно, социальное функционирование людей с биполярным расстройством.
К началу 2010-х гг. биполярным расстройством активно занялись молекулярные генетики. Во-первых, этому способствовал технологический прогресс, позволивший считывать весь геном человека. С момента внедрения подобных технологий ученым с хорошим финансированием (полногеномные исследования — это очень дорого) не нужно было гадать на кофейной гуще и искать «гены-кандидаты», виноватые в какой-либо болезни. Теперь можно прочитать сразу весь геном пациентов с биполярным расстройством и сравнить его с условной нормой, пытаясь найти отличия, ответственные за перепады настроения.
Во-вторых, еще с середины XX в. психиатрам было хорошо известно, что биполярное расстройство имеет склонность накапливаться в семьях среди кровных родственников. Первые семейные исследования, опубликованные до 1960 года, не различали униполярные и биполярные расстройства. Несмотря на этот недостаток, 13 исследований, появившихся до 1960 года, выявили повышенный риск серьезных аффективных расстройств среди родственников болеющих людей. Чуть позже более качественные научные изыскания продемонстрировали почти 18-кратное повышение риска развития биполярного расстройства среди родственников пациентов по сравнению с контрольной группой.
