К 1990-м гг. у представления о шизофрении как нейродегенеративном заболевании так и не сформировалась достаточно крепкая доказательная база — массового вымирания нервных клеток в мозге у больных не наблюдается. Гипотеза нейродегенерации сменилась гипотезой нарушения развития нейронов в раннем возрасте и дородовом периоде. С самого начала, чуть ли не с момента зачатия, какие-то биологические процессы на молекулярном и клеточном уровне проходят неправильно. Шизофрения — кульминация аномального развития нейронов.
Ещё до того, как формируются синаптические связи, нейроны мигрируют на свои места в мозге. Это важный процесс, от которого зависят функциональность нейрона и его связи с другими нейронами. Из-за неправильного расположения нейрон недополучает питание и в итоге умирает. Отсюда нарушение плотности нейронов и уменьшение объема серого вещества при шизофрении. В мозге шизофреников наблюдают аномальную цитоархитектуру (расположение клеток в пространстве в зависимости друг от друга). Значит, дефекту в дофаминовой системе предшествуют более фундаментальные отклонения. Неадекватное расположение обуславливает неправильную связность клеток. Из-за дефектов связи нейроны не могут работать согласованно, отсюда то самое «расщепление сознания», которое имел в виду Блёйлер, предложивший термин «шизофрения». Сознание не раздваивается, как почему-то считают многие люди, отождествляющие шизофрению с «раздвоением личности». Сознание теряет единство ансамбля. Нейроны слишком часто или слишком сильно реагируют на входящий стимул, делают это неизбирательно, не вовремя и несогласованно. Как следствие, теряется единство восприятия, происходит то, что Блёйлер считал одним из главных признаков шизофрении, — распад системы ассоциаций. Именно такое определение безумия можно найти у философа XVII в. Джона Локка: неспособность выстраивать правильные ассоциативные связи.
К началу 2000-х гг. во много раз выросло количество биологических исследований психических расстройств, но ожидаемых открытий так и не произошло. Психиатры и нейробиологи все чаще стали задумываться о том, что шизофрения — это не одно заболевание, а как минимум несколько разных заболеваний со схожими клиническими проявлениями. В научной литературе стали писать, что прежняя концепция шизофрении — это «одышка» периода становления медицины как науки. Идея сравнения в том, что одышка когда-то считалась отдельной болезнью, но теперь хорошо известно, что это всего лишь симптом, причиной которого могут быть различные сердечные или легочные заболевания, а также ряд патологий крови. Так же и с шизофренией — выделить одну-единственную причину этого состояния невозможно.
Дофаминовая теория шизофрении в 2000-х гг. казалась настолько непоколебимой, что многие стали считать причиной всех психотических симптомов чрезмерную выработку дофамина в мезолимбической системе. Профессор психиатрии и радиологии Анисса Аби-Дархам, один из главных проповедников данной теории, даже провозгласила дофамин «ветром психотического пожара».
Практикующих врачей смущал тот факт, что лечение, основанное на дофаминовой гипотезе, не работает почти у трети пациентов, а того эффекта, который наблюдался у остальных, все равно мало — рано или поздно происходили обострения, росла устойчивость к лечению антипсихотиками, развивались необратимые побочные эффекты.
В поиске новых целей для терапии, ученые продолжали перебирать различные нейромедиаторы
[26] и системы мозга. Огромное значение оказали новейшие методы нейровизуализации, которые позволяли увидеть, как функционируют определенные отделы мозга и как работает та или иная нейромедиаторная система. Это позволило выявить задействованность еще двух нейромедиаторов — глутамата и серотонина — в развитии шизофрении и сформулировать новые гипотезы. Первая связывает шизофрению с пониженной функцией глутаматовых рецепторов в префронтальной коре, вследствие чего нарушается работа дофаминовой системы; вторая — с повышенной функцией определенного типа серотониновых рецепторов в коре головного мозга, что по принципу цепной реакции также влияет на мезолимбический дофаминовый путь. Большинство современных антипсихотиков (в том числе самый эффективный из них — клозапин) блокируют этот тип серотониновых рецепторов.
Стоит заметить, что о связи серотонина и глутамата с развитием шизофрении догадывались и раньше, до освоения современных технологий нейровизуализации. Догадки были связаны с действием ЛСД, веществом, о котором читатель наверняка что-то слышал. ЛСД провоцирует появление симптомов, похожих на симптомы шизофрении. Симптомы развиваются из-за повышения серотонина в мозге. Кроме ЛСД, симптомы шизофрении способно вызвать другое наркотическое средство, влияющее на уровень глутамата, — фенциклидин.
Все нейромедиаторные системы в мозге тесно связаны друг с другом. Дофаминовая система никуда не делась из поля зрения исследователей шизофрении, просто все оказалось куда сложнее — айсберг глубоко уходил под воду. Единственное, что мы теперь понимаем, — в головном мозге пациента с шизофренией развивается дисбаланс сразу нескольких нейромедиаторных систем (дофаминовой, глутаматовой, серотониновой) в разной степени выраженности.
Чтобы хоть как-то интегрировать выявленные нейробиологические основы психоза и субъективный опыт пациента, была разработана гипотеза аберрантного выделения важности. В данной гипотезе озвучивается мысль о том, что психическая патология возникает тогда, когда сознание по каким-то причинам выбирает аномальный способ интерпретировать внешние события. Синдром аберрантного выделения важности — один из наиболее «антипсихиатрических» терминов, предлагаемых на замену «шизофрении». В него вложено смелое представление о зыбких и фактически отсутствующих границах между болезнью и нормой.
В рамках этой гипотезы дофамин понимается как нейрохимический переключатель, который преобразует представления нейтрального стимула в мотивационно-значимый опыт. Появление психотических симптомов связано с хаотичным и стимул-независимым высвобождением дофамина в головном мозге, что приводит к повышению внимания к стимулам, получающим в сознании больного человека чрезмерную значимость. В этом случае феномен бреда объясняется попыткой индивида интерпретировать свои странные чувства и переживания.
Изучение роли дофамина при шизофрении привело исследователей к стриатуму
[27] (полосатому телу) — анатомической структуре, участвующей, как долго считалось, только в поддержании тонуса мышц нашего тела. Позже было показано, что у лиц с шизофренией в стриатуме повышена активность дофамина. Стало ясно, что стриатум участвует в развитии симптомов шизофрении благодаря связи с дофаминовыми путями.
В дальнейшем новые технологии позволили выявить три подотдела стриатума:
• лимбическая часть — вовлечена в систему вознаграждения и мотивации (образует связи с гиппокампом, амигдалой и средней орбитофронтальной корой);
