Тем временем Питер Медавар и другие добились значительного прогресса в изучении теоретических основ трансплантационной иммунологии. В выпуске журнала «Природа» от 3 октября 1953 года Медавар в соавторстве с двумя коллегами опубликовал статью о серии экспериментов, направленных на развитие так называемой «активной приобретаемой толерантности», которой они пытались добиться путем прививки одной мыши клеток другой, когда она находилась внутри утробы материнского организма и еще не имела развитого механизма иммунологической защиты. Клетки выживали, и их антигены стали опознаваться созревающим животным как свои собственные. Соответственно, в течение жизни реципиента кожу от той же донорской мыши можно было трансплантировать другому животному без каких-либо негативных последствий. Принцип, лежащий в основе этих экспериментов, был выражен во втором предложении этой знаменательной статьи: «У млекопитающих и птиц в течение жизни не развивается вообще или развивается лишь до ограниченной степени иммунологическая реакция против клеток чужой гомологичной ткани, которые прививаются им на достаточно ранней стадии формирования плода».
Большое значение работы Медавара заключалось в том, что, хотя и в лабораторных условиях, не предполагая никаких клинических последствий, ему удалось преодолеть доселе непроницаемый барьер, мешавший успешной трансплантации донорских тканей или органов. Статья была интересной не только в чисто научном смысле, она давала другим исследователям мощнейший импульс для дальнейшей работы, а это имело огромное значение. Не только ученые в лабораториях, но и врачи в больницах поверили, что решение проблемы отторжения трансплантата может быть найдено в обозримом будущем, если действовать в рамках концепции самой Природы. Вскоре после этого в Бостоне произошло событие, которое способствовало повышению градуса воодушевления в еще большей степени: другая группа хирургов в больнице Питера Бента Бригэма успешно пересадила почку от одного однояйцевого близнеца другому.
Но положительный результат не распространялся на проблему иммунологической толерантности, поскольку все однояйцевые близнецы имеют одинаковую генетическую структуру и, как следствие, одни и те же трансплантационные антигены. Тем не менее это было клиническое достижение огромного масштаба, доказавшее совершенство существующих хирургических методов, и что требуется лишь приемлемое решение задачи, связанной с отторжением аллотрансплантата.
Оглядываясь в прошлое, можно сказать, что первая клиническая попытка разобраться с этой проблемой была больше похожа на стрельбу из огнемета, чем на точно запущенную стрелу. Вместо того чтобы попасть в яблочко, была почти уничтожена сама мишень. Нескольких пациентов в Бостоне и в Париже целиком подвергли рентгеновскому облучению, полагаясь на данные предварительной опытной демонстрации в лаборатории, которые свидетельствовали о том, что такое грубое вмешательство в жизнедеятельность организма вызывает угнетение иммунной системы. Результаты оказались слишком непредсказуемыми и опасными, поэтому эксперименты в этом направлении прекратили. У некоторых из пациентов иммунитет настолько ослаб, что им потребовалась пересадка костного мозга, чтобы помочь организму бороться с бесконечными инфекциями, к которым проведенная процедура сделала их восприимчивыми. Только одному из оставшихся в живых среди двенадцати облученных пациентов сделали трансплантацию почки в больнице Питера Бента Бригэма в период между 1958 и 1962 годами.
Во время проведения клинических испытаний облучения всего тела научные лаборатории фундаментальных исследований активно трудились над разработкой препарата, который достигал бы той же цели, но более безопасными средствами. Поскольку было очевидно, что задолго до того, как концепция Медавара об активной приобретенной толерантности могла принести какую-то пользу пациентам, вполне логичный метод фармакологического подавления иммунной системы был всегда к услугам трансплантологов. И опять в статье, появившейся в научно-популярном издании «Природа», сообщалось о том, что этот план может быть практически осуществлен: 13 июня 1959 года Роберт Шварц и Уильям Дамашек из медицинского университета Тафтса объявили, что им удалось ослабить процесс отторжения у кроликов с помощью ежедневных инъекций антиметаболического агента под названием «6-меркаптопурин». Данный препарат хотя и модифицировал иммунный ответ пациента, но не подавлял его так мощно и всеобъемлюще, как облучение. Авторы подчеркивали, что их сообщение с поразительным энтузиазмом встретили все исследователи, имеющие даже самое отдаленное отношение к трансплантации: «Очевидно, что хотя производство антител у животных, получавших препарат, полностью и не блокируется, но возникает дисфункция механизма хранения информации в целом». Другими словами, лекарство нарушало процесс опознавания чужеродных клеток. В заключение статьи была проведена аналогия между исследованиями Медавара и Шварца с Дамашеком: «В любом случае эти эксперименты показали, что термин «приобретенная иммунологическая толерантность», ранее применявшийся только для названия ответной реакции нерожденных животных, следует распространить на медикаментозно индуцированную толерантность».
Работа кипела: и в лабораториях, и в клиниках разрабатывались соответствующие препараты для иммуносупрессии и надлежащие критерии для их использования. Молодой английский хирург Рой Кальн начал экспериментировать с «6-меркаптопурином» на собаках, и его опыты прошли удачно.
В июле 1960 года его наградили стипендией, чтобы он мог продолжить свою работу в Гарвардском медицинском университете и создать мастерскую в лабораториях больницы Питера Бента Бригэма под общим руководством заведующего хирургическим отделением, вдохновителя всех исследований по трансплантации в Бригэме доктора Фрэнсиса Д. Мура, преемника Харви Кушинга и Эллиота Катлера. Работая с одним из хирургов, сделавшим первую трансплантацию близнецам, Джозефом Мюрреем, Кальн подготовил протоколы для первых операций по пересадке почки пациентам, с использованием медикаментозной иммуносупрессии. Применяя сначала «6-меркаптопурин», а затем близкородственное соединение под названием азатиоприн, команда Бригэма добилась успеха. Вскоре во многих американских и европейских центрах были разработаны безопасные и эффективные методы трансплантации почки, и число реципиентов стало увеличиваться. Использование искусственной почки, очищающей кровь от примесей, позволяло пациентам дожидаться подходящего донора, чтобы пройти процедуру пересадки.
Как и следовало ожидать, результаты трансплантации между однояйцевыми близнецами всегда были превосходными, за ними следовали близкие родственники, у которых тесты на гистосовместимость показали наименьшие различия между их антигенами. Но для большинства реципиентов донором становился молодой человек, объявленный мертвым незадолго до операции. При правильном подборе и аккуратном применении иммуносупрессии так называемая трупная почка представляет собой отличную возможность для успешной имплантации. Крупные современные центры трансплантации сообщают сегодня о девяноста пяти – ста процентах удачных операций по пересадке почек между однояйцевыми близнецами, а показатели за два года по органам, полученным от родственников и трупов, составляют более восьмидесяти процентов. Хотя некоторые улучшения статистики связаны с постоянно повышающимся качеством тестирования гистосовместимости, в основном высокие показатели объясняются более умелым регулированием иммуносупрессией. Общий подход предполагает снижение ее интенсивности до минимума, необходимого каждому пациенту. В результате сокращается количество случаев инфицирования, естественно, без какого-либо увеличения частоты отторжений.
