23 апреля 1987 г. Ланехен удалил почку молодой девушки, которая прожила до первого января следующего года (он действительно помнит дату). Ланехен изъял раковые клетки и поддерживал в них жизнь в лаборатории, где его коллеги провели сравнительный анализ ДНК этой пациентки и еще 4312 пациентов с подобными опухолями. В 1996 г., работая вместе с группой специалистов из Англии, команда обнаружила ген, который сегодня называется VHL, – он вызывает общий тип рака почки, известный как светлоклеточная карцинома.
В лаборатории Ланехена группы ученых теперь выращивают VHL и другие линии раковых клеток. Там же находится семьсот клеток с мышами, генетически запрограммированными заболеть различными видами рака почек. Тем не менее, по словам Ланехена, самые лучшие результаты приносит изучение опухолей у людей и отслеживание склонности к заболеванию у родственников.
Например, в 1989 г. молодая женщина из Шарлоттсвилля, штат Вирджиния, приехала в Бетесду, чтобы проконсультироваться у Ланехена. Он удалил огромную опухоль почки, но через семь месяцев пациентка все равно скончалась. Через год ее мать умерла от рака, судя по всему, того же типа. Ланехен тщательно изучил кусочки опухоли, извлеченной из почки молодой женщины, под микроскопом, но не смог определить тип рака. Его коллеги-патологоанатомы сказали, что ничего подобного раньше не видели. Команда Ланехена продолжила исследования и в 2001 г. обнаружила мутацию, связанную с редким синдромом, которую он назвал наследственным лейомиоматозом и почечно-клеточной карциномой (HLRCC)
{177}. При такой мутации у человека развивается агрессивная опухоль почки, называемая папиллярной карциномой. Известно, что около сотни семей по всему миру обладают этой мутацией
{178}.
«Есть в жизни моменты, в которые хочется вернуться, чтобы сделать все по-другому, – произнес Ланехен, прищурившись и устремив взгляд серо-голубых глаз куда-то вдаль. – Мы не разыскали семью той пациентки. Мне нужно было поехать в Шарлоттсвилль, пойти к начальнику полиции и заявить: «Вы должны мне помочь найти ее семью».
Когда Ланехен нашел их 18 лет спустя, брат, сестра и тетя пациентки уже умерли.
Проследив пути развития различных видов опухолей, Ланехен пришел к выводу, что они не только исходят из разных генов, но и являются очень разными заболеваниями. Каждый тип опухоли был результатом конкретной проблемы в определенной точке метаболического пути клетки. Лечить все эти виды рака, используя один и тот же подход, совершенно бессмысленно. (Стоит понимать, что «лечение рака» – примерно такое же расплывчатое понятие, как и «лечение инфекции».)
Рассматривать раковые заболевания как метаболические расстройства – идея не новая, но пропавшая из виду на десятилетия. В 1931 г. физиолог Отто Варбург получил за эту идею Нобелевскую премию. Обычно митохондрии внутри клеток производят энергию путем окисления пирувата в аденозинтрифосфат (АТФ). Однако в отсутствие кислорода, например во время тяжелых физических усилий, наши клетки обладают способностью вырабатывать энергию путем ферментации глюкозы. Это резервный механизм, который используется, когда тело подвергается испытаниям. Варбург показал, что раковая опухоль росла, когда клетки полностью переключались на резервный метод выработки энергии. Подобно клеткам, постоянно находившимся в режиме стресса, они перерастали другие клетки и превращались в опухоли. Чтобы приобрести необходимое топливо (глюкозу), они кормились за счет соседних тканей.
«Результаты работы Варбурга замалчивались, по какой бы то ни было причине, – говорил Ланехен, – и люди не понимали, насколько они важны, примерно до конца девяностых».
Если рак – это метаболическое заболевание клеток, значит, можно разработать лекарства, действие которых будет нацелено на разные этапы метаболического пути – различные сверхактивные или малоактивные ферменты и коферменты.
Например, ген, который Ланехен связал с HLRCC, кодирует фермент, являющийся частью метаболического пути, известного как цикл Кребса (названный по имени Ханса Кребса, работавшего в лаборатории Варбурга). Как и предполагал Варбург, мутация позволяет агрессивным раковым заболеваниям переходить от обычного способа производства энергии (окислительного фосфорилирования в митохондриях) к высокоскоростному процессу (аэробному гликолизу). Клетки будто бы постоянно находятся в режиме «бей-или-беги». Это дает опухолевым клеткам преимущество для ускоренного роста. Но это же различие можно использовать при лечении, с помощью лекарств убивая только аномальные (раковые) клетки.
Ланехену это уже удалось. К успеху его привело понимание законов генетики, хотя он никогда не найдет «ген рака почек». Ген VHL отвечает за многие функции помимо тех, что приводят к опухоли почки, и большинство опухолей вызываются другими генами. Название «рак почки», как оказалось, применяется к бесчисленным различным заболеваниям, сгруппированным вместе на основании грубого понимания рака как простого роста опухоли в определенных местах.
Рак возникает из-за сочетания бесчисленных факторов окружающей среды, включающих солнечный свет и курение, их взаимодействия с ДНК в наших хромосомах и с путями, которые переводят ДНК в белок (и следовательно, в жизнь). «Возможно, существуют гены, вызывающие рак, и гены, участвующие в распространении рака», – отмечает Ланехен. Иногда ДНК настроена на возникновение рака независимо от окружающей среды, а иногда окружающая среда становится единственным фактором. Помимо этих двух вариантов существует еще бесчисленное количество комбинаций.
* * *
В 1910 г. люди смеялись над тридцатилетним Пейтоном Роусом, утверждавшим, что он нашел вирус, который вызвал рак у его цыплят. Сначала казалось, что «инфекционная» теория рака противоречит теории «наследования», победившей впоследствии, и только развивавшимся тогда теориям об экологических причинах рака. Однако доказательства были налицо: всего две недели спустя после того, как Роус заразил цыплят вирусом, у них развился рак. Он и сам не понимал, как это работает. Свое открытие он назвал вирусом саркомы Роуса. (Что побуждает человека назвать вирус, вызывающий рак, своим именем?) Через 56 лет он получил Нобелевскую премию и утер нос всем критикам «инфекционной» теории.
Лишь в 1979 г. в лаборатории вирусолога Роберта Галло (одного из ученых, открывших ВИЧ) обнаружили первый вирус, который, как известно, вызывает рак у людей, – вирус HTLV-1-a. Он не только может вызвать инфекцию, но и способен пробраться в ДНК человека. А дальше посыпались открытия вирусов, вызывающих раковые заболевания: вирус Эпштейна – Барра (причина инфекционного мононуклеоза) также может вызывать В-клеточную лимфому и рак носоглотки. Вирус гепатита С вызывает рак печени. Вирус герпеса типа 8 вызывает саркому Капоши. И наиболее важным из всех было открытие того, что около 80 % случаев рака шейки матки вызвано вирусом папилломы человека (ВПЧ). Вакцина против ВПЧ предотвращает это раковое заболевание и вполне доступна, но все же многие женщины не делают прививку (главным образом потому, что для этого нужно поговорить с врачом о сексе).
