Предыдущие карты мозга грешили неаккуратностью или неполнотой даже на общеанатомическом уровне. Нанося рисунок экспрессии генов, наши специалисты выявили прежде не отмеченные структурные подразделения. Эти находки позволили уточнить представления о структуре мозга, что поможет усовершенствовать диагностику и терапию.
Объявив о завершении работы над атласом мышиного мозга в Вашингтоне, я встретился с Фрэнсисом Коллинзом, бывшим руководителем проекта «Геном человека», а ныне главой Национальных институтов здравоохранения. Поначалу в этой организации к нам относились прохладно – возможно, видя в нас конкурентов. Однако в тот день Коллинз поздравлял меня горячо и искренне, и связи между нашими институтами стали налаживаться. (В 2009 году Институт Аллена получил с помощью НИЗ грант в рамках проводимой президентом Обамой программы стимуляции экономики.)
Наш проект постепенно завоевывал доверие. Судзуми Тонегава, нобелевский лауреат и руководитель Пиковеровского института проблем обучения и памяти при Массачусетском технологическом, назвал атлас мышиного мозга прорывом в нейробиологии. «Это новый, невероятно эффективный подход к исследованию мозга. Я бы назвал его революционным». Журнал Time посоветовал обращаться к нашему атласу «всем, кто занимается проблемами мозга – от рассеянного склероза до опухолей». В 2007 году, после публикации в журнале Nature статьи Алана Джонса, посвященной атласу, количество посещений на сайте побило все рекорды и сейчас насчитывает до тысячи заходов в день.
Бывая в научных учреждениях, я с радостью слушаю отзывы о том, как наш атлас помогает в работе. «Мы пользуемся им каждый день, – заявил стэнфордский профессор неврологии агентству Associated Press, когда после незначительного сбоя на сайте к нему в кабинет повалили встревоженные аспиранты. – Уже не представляем, как мы раньше без него обходились». Как и расшифровка генома, атлас мозга избавляет аспирантов и постдокторантов от нудной подготовительной работы, которая, бывает, тянется годами. Теперь исследователь может взять за отправную точку рисунок экспрессии интересующего его гена из нашей базы. Это примерно как вручить старателю карту местности, где обозначены алмазные россыпи. Тогда он сможет сосредоточить все усилия на добыче, зная, что она там точно есть.
Одним из серьезных камней преткновения на памятном мозговом штурме был выбор между «шириной» и «глубиной». Что лучше – охватить картированием весь орган или остановиться на одном отделе? Теперь преимущество полного атласа очевидно. Например, благодаря ему гарвардский исследователь отыскал рецепторный ген, экспрессированный в гипоталамусе, в одном из немногочисленных нейронов мозга, связанных с ожирением, – атлас ускорил поиски безопасного и эффективного терапевтического препарата для контроля над аппетитом. В Шведском нейробиологическом институте Сиэтла при Шведском медицинском центре другому исследователю с помощью наших данных удалось выявить гены с аномальным уровнем активности в глиобластомах – злокачественной опухоли мозга. Похожие отзывы мы получали и от ученых, бьющихся над болезнью Альцгеймера, эпилепсией, синдромом Дауна и остальными мозговыми нарушениями.
Особенная моя гордость – вклад института в эпохальное, возможно, исследование причин аутизма (целого спектра мозговых расстройств, ведущих к дефициту социального взаимодействия, общения и выражения эмоций). Исследование было начато в 2008 году, когда организация Autism Speaks спонсировала проект под руководством Эрика Куршейна из Центра борьбы с аутизмом при Калифорнийском университете в Сан-Диего. Куршейну уже удалось к тому времени установить, что аутизм характеризуется чрезмерным ростом мозга (особенно мозжечка и лобных долей) в младенческом возрасте, однако работа застопорилась из-за недостаточной детализации снимков. Тем временем другие исследователи выявили десятки вероятных генов, однако их расположение и воздействие оставались загадкой. Куршейн намеревался определить не только гены, но и их местонахождение, чтобы разобраться, чем вызываются нарушения на молекулярном уровне. К счастью, в его распоряжении находились редкие посмертные образцы мозговой ткани от обычных детей и детей-аутистов. (В предыдущих исследованиях использовался в основном взрослый мозг, который мало подходит для изучения нарушений развития.)
Вот тут-то и пригодились мы. Детальная съемка позволила заглянуть глубже в клеточную структуру и сосредоточиться, в частности, на генах, которые обычно экспрессируются в клетках определенных кортикальных слоев, после чего можно будет выяснить, в положенных ли местах находятся эти клетки у детей-аутистов. По сути, мы снимем у аутизма «отпечатки пальцев».
Мы начали с нарезания образцов ткани аутичного и контрольного мозга. В каждом случае мы исследовали часть лобной доли, связанную со вниманием, кратковременной памятью и «моделью сознания» – способностью понимать, что у других людей могут быть собственные представления об окружающей действительности. Задача состояла в том, чтобы выяснить, чем отличается организация этого участка мозга у аутичных детей.
С помощью каталога к атласу мышиного мозга и более узкого исследования коры человеческого мозга, а также данных по двум нормальным контрольным образцам мозга, мы выявили около двадцати генов, постоянно экспрессирующихся на заданном участке. Пять из этих двадцати и ранее рассматривались как потенциальная причина аутизма. Затем мы изучили более двух тысяч слайдов, сравнивая экспрессированность этих генов в аутичном и нормальном мозге. Мы ожидали увидеть отклонения во всей исследуемой области – так и вышло. Однако форму они приняли неожиданную: небольшие автономные участки с ненормально повышенной концентрацией нейронов, но при этом резко пониженной экспрессированностью большинства искомых генов. Эти патологические участки, как их назвали наши ученые, наблюдались во всех аутичных образцах. Окружающая их мозговая ткань была абсолютно нормальной.
У нас появилось железное доказательство, что аутизм – это точечное расстройство в автономных локальных участках мозга. Большинство этих патологических участков измерялись миллиметрами, без скрупулезного послойного исследования мозговой коры их ничего не стоило пропустить в плотной сетке нейронов. Поэтому десятилетия экспериментов с МРТ более низкой детализации ничего и не выявили.
Совместный проект Калифорнийского университета в Сан-Диего и Института Аллена представляет собой новый и эффективный подход к масштабным невропатологическим исследованиям на молекулярном уровне. Помимо подтверждений тому, что аутизм может возникать вследствие вакцинации, он помогает пролить свет на причины возникновения расстройств в процессе развития и объяснить, почему у разных детей аутизм проявляется по-разному. Разобравшись в предпосылках аутизма на клеточном уровне, ученые смогут изобрести новые способы вмешательства – от диагностирования на ранних стадиях до медикаментозного и прочих методов лечения. Вполне возможно, что причины возникновения аутизма, а также шизофрении и прочих расстройств будут определены еще на нашем веку.
Мы замахиваемся все выше и выше. Алленовский атлас человеческого мозга, составление которого должно закончиться к 2012 году, – проект гораздо более трудоемкий и масштабный. (Человеческий мозг в 2000 раз больше мышиного, а кора его в расправленном состоянии будет размером с 43-сантиметровую пиццу.) Сложности начинаются с поисков подходящих образцов мозговой ткани. Нам требовались образцы мозга от нормальных взрослых людей в возрасте от 20 до 68 лет, без местных травм, наркотической зависимости и нервных или психических заболеваний в анамнезе. (Самоубийцы отпадали по определению.) А поскольку ткани мозга начинают разлагаться уже в первые сутки после смерти, крайне важно перехватить образец вовремя. Благодаря связям института с финансируемыми НИЗ банками мозговой ткани на обоих побережьях США нам удалось раздобыть три образца, и мы надеемся получить еще десять для завершения первой редакции атласа. Может показаться, что для составления всеобъемлющей карты мозга это слишком маленькая выборка, однако на самом деле генов, индивидуальный рисунок экспрессии которых варьируется от человека к человеку, достаточно мало.
