К слову, первая зарегистрированная жертва СПИДа в Европе тоже скончалась до статьи Готтлиба: Арне Видар Ре (Арне Видар Ноэ), норвежский матрос, бывавший в Африке, обратился к врачам в 1968 году и умер в 1976 году. Судя по тому, что после морской карьеры он четыре года, уже болея, проработал дальнобойщиком, то он успел заразить многих проституток…
После первых публикаций о случаях приобретенного иммунодефицита в 1981 году, в 1982 году было обнаружено большое количество новых случаев иммунодефицита у ранее здоровых людей. Ключевыми вопросами тогда были: что вызывает этот синдром? Как он распространяется? Все первые обнаруженные случаи диагностировались у гомосексуальных мужчин, но вскоре ученые и доктора заметили, что схожие симптомы наблюдаются также у наркоманов, женщин и детей. Это позволило установить, что основными путями передачи являются кровь и секс. В своей статье 1982 года Генри Мазур (Henry Masur) и соавторы описали пять женщин с иммунодефицитом, которые либо сами были наркоманками, либо были сексуальными партнерами наркоманов. Авторы сразу же поняли, что этот факт имеет важные последствия для установления эпидемиологии СПИДа (как эту болезнь официально назвал Центр Контроля Болезней (CDC) в сентябре 1982 года).
20 мая 1983 года в журнале Science были опубликованы две статьи. Обе описывали выделение нового ретровируса из крови пациентов со СПИДом. Выделенный вирус был похож на вирусы Т-клеточной лейкемии (HTLV-1 и -2) открытые нескольким годами ранее в лаборатории Боба Галло, но отличался от них по иммунологическим характеристикам. Тогда было еще непонятно, является ли этот вирус причиной иммунодефицита. Француженка Франсуаза Барре-Синусси была соавтором одной из этих статей, а вторую написали американцы во главе с Галло. Двадцать пять лет спустя она, вместе с Люком Монтанье, получила Нобелевскую премию за свою работу. Галло премия не досталась, но его группа сделала важнейшее методологическое открытие: они в 1984 году показали, что можно выращивать ВИЧ на культурах трансформированных лимфоцитов. Оказалось, что работать с этим вирусом относительно просто: для его изучения не нужны были специальные наглухо изолированные лаборатории, можно было работать в обычных, но соблюдая особые меры предосторожности. О необходимости быть осторожным стало ясно после того как трое ученых, в разных лабораториях, нечаянно заразились, работая с большим количеством вируса.
В поисках терапии
Интересно, что самый первый препарат, который оказался эффективным против ВИЧ, был синтезирован еще тогда, когда ни о вирусе, ни о болезни не знали, и, вероятно, только первые пациенты с ВИЧ появились в Европе и в Америке. Азидотимидин (точнее –3’-Азидо-3’-дезокситимидин), он же AZT, он же зидовудин, был синтезирован еще в 1964 году группой американского химика Джерома Филиппа Хорвица, который работал в области поиска противоопухолевых препаратов. Ученые пытались найти средство, подавляющее рост опухолей, но поскольку AZT показал слабую активность, о веществе на некоторое время забыли.
Только после того, как в 1986 году было обнаружено, что AZT может блокировать репликацию вируса в культуре клеток, почти сразу же было организовано небольшое клиническое испытание на пациентах со СПИДом, которое показало, что AZT в целом нормально ими переносится. Такой быстрый переход от фундаментальной науки к клинике был связан с тем, что большинство пациентов со СПИДом, обнаруженных в начале 1980-х, были уже на последней стадии болезни, а попытки лечить оппортунистические инфекции не помогали. Поэтому быстро было организовано второе испытание, целью которого было определить, имеет ли AZT эффект на клинические проявления СПИДа.
Это испытание было начато в феврале 1986 года и было так называемым «двойным слепым»: когда ни пациенты, ни работающие непосредственно с ними доктора не знают, кто принимает плацебо, а кто лекарство. Эта информация доступна лишь независимой комиссии, которая время от времени собирается, смотрит на предварительные результаты и на их основании решает, имеет ли смысл продолжать испытание или его следует по какой-либо причине остановить. Испытание началось в феврале, а уже в сентябре эта комиссия решила, что его следует прекратить. За прошедшие 6 месяцев в группе, получавшей плацебо, умерло 19 человек (из 137), а в группе, получавшей AZT, умер 1 человек (из 145).
Лекарство оказалось настолько эффективно в предотвращении смертности, что продолжать давать контрольной группе плацебо было бы преступлением. Интересно, что в то время не было хороших методов по измерению количества вируса в крови. Все доступные тесты давали лишь ответ на уровне «есть/нет», в лучшем случае – «много/мало». Поэтому основными наблюдаемыми характеристиками были смертность и частота проявления оппортунистических инфекций (и те и другие снизились в AZT группе).
Параллельно с испытанием эффективности проводилось и исследование побочных эффектов лекарства. В группе с AZT чаще наблюдались тошнота, головокружение, бессонница, головные боли. Более того, в одном из четырех случаев наблюдались анемия и низкий уровень гемоглобина, требующий переливания крови. В одном из шести резко снизился уровень лимфоцитов-нейтрофилов. Чем хуже было состояние пациентов до начала испытания, тем серьезнее оказывались побочные эффекты. Лекарство работало, но было далеко не идеальным.
Тем не менее, это был первый значительный шаг на пути к действенной терапии. Был важен сам факт того, что против вируса можно разработать лекарство, которое будет эффективно в снятии симптомов СПИДа и снижении смертности. После этого и академия и фармацевтические компании бросились разрабатывать новые лекарства, более эффективные и менее токсичные. А AZT очень активно пользовались – настолько активно, что старший автор статьи помнит, как еще в январе 1992 года отвечал на вопрос в игре «Что? Где? Когда?», который звучал так: «Назовите три буквы, на которые надеются больные СПИДом». Вопрос был так себе, но говорит сам за себя.
Результаты второго клинического испытания AZT, показавшие, что лекарство может не только восстанавливать иммунную систему, но и предотвращать ее разрушение вирусом у ВИЧ-инфицированных, были опубликованы в 1989 году.
Хорошие новости, однако, сменились плохими, когда в лаборатории Дугласа Ричмана было открыто, что вирус может приобретать устойчивость к AZT. Устойчивые к AZT формы ВИЧ в скором времени стали серьезной проблемой для лечения СПИДа.
Сам Ричман так прокомментировал результат: «Будучи врачом-инфекционистом, я знал о важности устойчивости к антибиотикам у бактерий, а также тщательно следил за литературой об устойчивости вируса гриппа к амантидину и вируса герпеса к ацикловиру. Вскоре после оглашения результатов первого клинического испытания AZT (в котором я участвовал), я договорился, чтобы Брендан Лардер из Burroughs Wellcome (компания, разработавшая AZT) присоединился к моей лаборатории и начал изучать образцы, полученные в ходе этого испытания.
Результаты меня ничуть не удивили. Мы бы не стали искать устойчивые формы, если бы мы не ожидали их найти; однако научное сообщество в целом отнеслось к ним несколько скептически. Когда я написал свой первый грант по изучению устойчивости ВИЧ к лекарствам, он даже не прошел начального отбора; его завернули с комментарием, что обратная транскриптаза не способна мутировать. Реакция на наши исследования прошла через три стадии:
