Все это естественным образом подводит нас к очень деликатной теме – проведению клинических испытаний на больших группах людей. Мало кому понравится идея экспериментов над собой, особенно если речь идет о жизни и смерти. Это тем более примечательно, что тысячи людей изъявляли желание участвовать в масштабных исследованиях, в которых ни они, ни врачи не знали, какое лечение в итоге будет применено.
Уменьшают ли статины риск инфарктов и инсультов?
Каждый день я принимаю маленькую белую таблетку – статин, потому что мне сказали, что он понижает уровень холестерина и тем самым уменьшает риск инфарктов и инсультов. Но как это сказывается на мне? Я почти уверен, что эти таблетки снижают уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
[89], поскольку мне сообщили, что он упал вскоре после того, как я начал их принимать. Снижение ЛПНП – непосредственный, по сути, детерминированный эффект, который, как я полагаю, вызван приемом статина.
Однако я никогда не узнаю, принесет ли мне этот ежедневный ритуал пользу в долгосрочной перспективе; все зависит от того, какой из многочисленных сценариев моей дальнейшей жизни будет на самом деле разыгран. Если инфаркта или инсульта у меня никогда не будет, то я так и не узнаю, в какой-то степени это результат приема таблеток, или их многолетнее глотание здесь ни при чем и просто оказалось напрасной тратой времени. Если инфаркт или инсульт все же случится, то я не узнаю, было ли это событие отложено благодаря приему статина. Все, что мне дано знать, – это то, что в среднем препарат приносит пользу большой группе похожих на меня людей и что это знание основано на масштабных клинических испытаниях.
Цель клинических испытаний – провести «правильный тест», который верно определяет причинность и оценивает средний эффект нового медицинского метода лечения, и при этом избежать ошибок, которые могли бы дать ложное представление о его эффективности.
Правильное клиническое исследование в идеале должно соответствовать следующим принципам:
1. Контроль. При намерении изучить влияние статинов на популяцию мы не можем просто дать их нескольким добровольцам, а затем, если инфаркта не будет, заявить, что его удалось избежать благодаря приему таблеток (несмотря на наличие сайтов, которые используют подобные смехотворные рассуждения для продвижения своей продукции). Нам нужна экспериментальная группа, которой будут давать статины, и контрольная группа, принимающая сахарные таблетки или плацебо.
2. Распределение при лечении. Важно сравнивать подобное с подобным, поэтому и лечение, и группы сравнения должны быть максимально похожи. Лучший способ этого добиться – случайно распределить участников по группам, а потом наблюдать, что с ними происходит. Такой метод называется рандомизированным контролируемым исследованием (РКИ). В тестировании статинов задействуется значительное количество людей, поэтому обе группы должны быть сходны по всем факторам, которые могли бы повлиять на результат, включая (что критически важно) те, о которых мы не знаем. Такие исследования могут быть весьма масштабными: в исследовании по защите сердца (HPS), проведенном в Великобритании в конце 1990-х годов, 20 536 человек с повышенным риском инфаркта или инсульта были случайным образом распределены на две группы: одним ежедневно давали 40 мг симвастатина, а другим – пустую таблетку
[90].
3. Подсчет количества людей в обеих группах. Люди, попавшие в группу «статинов» в исследовании по защите сердца, включались в итоговый анализ, даже если не принимали свои таблетки. Такой принцип называется «анализ по назначенному лечению» и может показаться довольно странным. Это означает, что итоговая оценка эффекта статинов в действительности измеряет эффект прописанных статинов, а не фактически принимаемых. На практике, конечно, людям настоятельно рекомендовали пить таблетки в течение всего исследования, хотя через пять лет HPS 18 % тех, кому были прописаны статины, прекратили их принимать, в то время как целых 32 % тех, кому было назначено плацебо, в действительности начали принимать статины в ходе испытаний. Поскольку люди, изменяя лечение, как правило, размывают различия между группами, мы можем ожидать, что видимый эффект в анализе по назначенному лечению может быть меньше, чем эффект от реального приема препарата.
4. Если возможно, люди не должны знать, в какую из двух групп входят. В испытаниях статинов и настоящие препараты, и плацебо выглядели одинаково, поэтому участники не знали, что именно принимают
[91].
5. Процедуры для групп должны быть одинаковыми. Если бы группу, которая употребляла статины, чаще приглашали в больницу или более тщательно обследовали, то было бы невозможно разграничить пользу от применения препарата и от улучшенного ухода. В HPS персонал, наблюдавший за пациентами, не знал, кто из них принимает статины, а кто – плацебо.
6. По возможности те, кто оценивает итоговые результаты, не должны знать, к какой группе относятся испытуемые: полагая, что лечение помогает, врач может преувеличить пользу для экспериментальной группы, то есть допустить неосознанную ошибку.
7. Измеряйте всех. Нужно приложить максимум усилий, чтобы отследить всех участников, поскольку люди, бросившие исследование, могли, например, это сделать из-за побочных эффектов препарата. У HPS были замечательные 99,6 % полного наблюдения за всеми в течение пяти лет – эти результаты приведены в табл. 4.1.
Таблица 4.1
Результаты пяти лет исследования защиты сердца в соответствии с лечением, назначенным пациентам. Абсолютное снижение риска инфаркта составило 11,8–8,7 = 3,1 %. Таким образом, в группе из 1000 человек, принимавших статины, был предотвращен примерно 31 инфаркт. Это означает, что для предотвращения одного инфаркта примерно 30 человек должны принимать статины в течение пяти лет
Те, кто попал в группу, принимавшую статины, явно в среднем имели лучшие показатели здоровья, а поскольку пациенты распределялись случайным образом и в остальном лечились одинаково, результат можно считать следствием приема статинов. Однако мы видели, что многие люди на самом деле не придерживались назначенного лечения, и это приводит к некоторому размыванию разницы между группами: специалисты, проводившие HPS, оценивают реальный эффект от приема статинов примерно на 50 % выше, чем показано в табл. 4.1.
