Что же, однако, делать, когда CYP3A4 не работает в обычном режиме? Его полностью блокировали. С таким мы уже сталкивались при взаимодействии с грейпфрутом – и теперь некому проверять все ксенобиотики, проникающие в кровь.
Некоторые лекарственные вещества способны заблокировать CYP3A4. Это приводит к тому, что они не расщепляются с привычной скоростью, а значит, попадают в кровь в большем количестве, чем изначально было запланировано.
С некоторыми лекарствами все заканчивается благополучно и без последствий, но с другими может возникнуть угроза для жизни. Приведем пример: фенпрокумон («Маркумар») и кларитромицин.
После инфаркта, операции на сердечном клапане или при нарушениях сердечного ритма врачи часто рекомендуют принимать ингибитор свертываемости крови (антикоагулянт), чтобы предотвратить образование сгустков и дальнейшие неблагоприятные последствия. Одним из таких ингибиторов является действующее вещество фенпрокумон из класса кумаринов. Фенпрокумон характеризуется низким терапевтическим индексом. Это значит, что граница между желательным и токсичным действием очень тонкая. Поэтому при приеме такого препарата необходима точно рассчитанная и индивидуально подобранная дозировка, а уровень свертываемости крови должен постоянно контролировать врач. Если лекарство действует слишком слабо, высока вероятность образования тромбов. Если слишком сильно – у пациента может случиться внутреннее кровотечение, которое полезно только в одном случае: если мы используем кумарин в качестве яда для мышей…
При нормальных условиях фенпрокумон частично разрушается с помощью фермента CYP3A4, то есть часть его активного вещества нейтрализуется. Таким образом, на организм влияет меньше вещества, чем содержится в принятой таблетке.
Теперь давайте представим, что наш пациент обладает еще и повышенной склонностью к стрессу. В дополнение к проблемам с сердцем у этого бедолаги развилась изжога. В большинстве случаев причиной изжоги становятся бактерии, чье название напоминает о летательных аппаратах
[41]: хеликобактер пилори. В рамках обычного лечения хеликобакторных инфекций наиболее предпочтителен антибиотик – кларитромицин. Если врач, чей пациент, напомню, уже принимает фенпрокумон, последует стандартной схеме лечения изжоги (вероятность этого очень мала), все может кончиться плохо. CYP3A4 с трудом перенесет встречу с кларитромицином. Антибиотик частично заблокирует его, и печень сможет расщепить лишь небольшое количество ингибитора свертываемости крови. Действие антикоагулянта увеличится в разы и станет слишком сильным!
В таких случаях пациентам подбирают другой антибиотик, чтобы избежать опасного взаимодействия препаратов.
В некоторых ситуациях лекарственное вещество может выступать в качестве так называемого индуктора. Индукторы поддерживают CYP3A4, лекарственные вещества расщепляются гораздо быстрее, и эффект от них наступает в нужной степени. Такой способ тоже работает.
Некоторые лекарственные вещества без труда блокируют энзимы
Предположим, что наше лекарственное средство не навредило печени. Значит, теперь ничто не помешает нам достичь цели, чтобы лекарство наконец подействовало? Мне, конечно, очень жаль маленькие молекулы действующего вещества, но в системе кровообращения их поджидает еще одно препятствие.
Теперь мне бы хотелось познакомить вас с альбумином! Альбумин – это молекула белка, формирующаяся в печени и выполняющая множество разных функций. Помимо всего прочего, он помогает поддерживать на одном уровне pH-показатель крови, а также работает «таксистом» для различных молекул.
Гормоны, жиры, энзимы и минеральные вещества очень охотно пользуются услугами альбумина. Лекарственные препараты тоже не прочь запрыгнуть в его небольшую «машину». Теперь они могут кататься по сердечно-сосудистой системе, пока сами не решат выйти, ведь на такси они не смогут проникнуть ни через одну дверь! Действующие вещества и альбумин соединяются и образуют своего рода большой комплекс, который не пройдет сквозь ни одну мембрану и не прикрепится ни к одному рецептору. В то же время этот комплекс нельзя вывести из организма, а значит, лекарство будет и дальше кружить на «такси» по крови.
Альбумин работает «таксистом» для лекарственных веществ и других молекул
Такие поездки не создают проблем для организма, потому что – как и в реальной жизни – такси в аэропорту хватит не всем. Несмотря ни на что, останется достаточно свободных молекул активного вещества, которые смогут проникнуть в поврежденные ткани и соединятся с рецептором. Свободная, не перехваченная альбумином часть препарата способна подействовать, трансформироваться в печени и почках и, наконец, покинуть организм. Если количество свободных молекул лекарственного вещества в крови уменьшается, из «такси» высаживаются другие и поступают, как их предшественницы – в печени, почках и т. д… Воспользоваться «такси» или нет – каждое лекарственное вещество решает само. Некоторые склоняются к тому, чтобы принять помощь перевозчика, другие передвигаются собственными силами.
Что же произойдет, если принять другое вещество, которое тоже захочет прокатиться на «такси»? Сильнейший победит и вытолкнет слабого из альбуминовой машины. Количество свободного, доступного действующего компонента «более слабого» лекарства увеличится, эффект от него также возрастет, а вместе с ним – вероятность побочного действия. Если же пациент имеет дело с веществом с низким терапевтическим индексом (см. выше), оно станет для него просто-напросто токсичным, даже когда лекарство принято в правильной дозировке.
Скажите честно, вы предполагали, что лекарственная терапия может быть такой сложной?
Опасная комбинация: полифармация
[42]Всемирная организация здравоохранения определила полифармацию как «одновременный и регулярный прием пяти и более лекарств без рецепта, по рецепту или традиционных (альтернативных)
[43] средств лечения». Для многих пациентов такое количество препаратов составляет дневную норму, из них приблизительно 30 % людей старше 65-ти лет принимает пять или более различных лекарств. Довольно часто в пожилом возрасте пациентам приходится бороться с высоким давлением, диабетом и, возможно, ревматизмом одновременно. При таком раскладе нетрудно увеличить лекарственный рацион до 10 различных препаратов в пять приемов в течение дня. И почему же мы удивляемся, что у бабушки совсем нет времени погладить белье?
