Но что, если попробовать повысить шанс на выигрыш, увеличив количество Т-лимфоцитов? Уж хотя бы среди 300 миллиардов Т-клеток найдется та, которая выиграла в «лотерею» и может распознать антиген опухоли. В идеале ученый должен узнать, какой именно лимфоцит правильный, сделать миллиард копий с помощью «катализатора» – интерлейкина-2 – и ввести их обратно пациенту. По крайней мере, если ему удастся заставить все 300 миллиардов Т-лимфоцитов размножаться, он получит больше версий всех возможных комбинаций – в том числе и тех, которые распознают опухолевый антиген. Вместо двенадцати выигрышных билетов у вас будет двенадцать миллионов.
Розенберг встретился с авторами статьи об ИЛ-2. Затем 26 сентября 1977 года он попробовал повторить эксперимент в своей лаборатории, следуя предоставленному рецепту для приготовления ИЛ-2 из клеток мышей. Его подчиненные добавили мощное «зелье» к культуре с десятью тысячами T-лимфоцитов. Через пять дней они проверили, что получилось: масса клеток увеличилась до 1,2 миллиона.
Ученые длительное время пытались «выращивать» Т-лимфоциты с помощью нужного цитокина, однако никак не удавалось заставить их работать в организме человека.
Чем больше – тем лучше, но остались ли эти клетки убийцами? Будут ли хоть какие-нибудь из клеток способны распознать и убить рак? Смогут ли они остаться убийцами не только в пробирке, но и в организме животного – этот барьер оказался непреодолимым для многих перспективных методов иммунотерапии? И, наконец, последнее испытание: будут ли они работать в организме человека?
Этим вопросам были посвящены следующие годы работы многих талантливых молодых ученых, проходивших через эти государственные лаборатории. Работа шла не так быстро, как хотелось бы, потому что производить интерлейкин-2 в достаточных количествах было трудно – это трудоемкий процесс, от которого мышам намного тяжелее, чем ученым. К началу восьмидесятых все изменилось благодаря новым технологиям генной инженерии и молекулярной биологии. Ученые впервые получили возможность манипулировать ДНК бактерий, вставляя в них гены, которые превращали их в живые химические фабрики. Ряд биотехнологических компаний включился в гонку по использованию рекомбинантной ДНК для производства чудо-лекарств. Об интерлейкине-2, впрочем, задумались далеко не сразу; тогда главной целью было массовое производство другого цитокина – интерферона.
* * *
Как и большинство научных историй, история интерферона начинается с таинственного наблюдения: обезьяны, зараженные вирусом A (в данном случае – лихорадки Рифт-Валли), получали иммунитет к заражению вирусом Б (в данном случае – желтой лихорадки).
Концепция прививок и вакцин была известна уже давно, но вот явление, которое в 1937 году наблюдали у этих обезьян, совсем их не напоминало. То была не прививка, потому что вирусы не были родственными. Судя по всему, работал какой-то другой биологический механизм. Последующие эксперименты показали, что это таинственное явление не ограничивается только этими обезьянами или этими вирусами. В различных клетках самых разнообразных животных воздействие одного вируса (обычно слабого, не смертельно опасного) каким-то образом мешало другому, потенциально смертельному вирусу заразить эти клетки.
Открытию интерферона способствовала необычная способность обезьян, зараженных лихорадкой Рифт-Валли, вырабатывать иммунитет к желтой лихорадке.
Вирусы по своей сути – просто генетический материал в маленьком кристаллическом «шприце». Они не могут размножаться сами; вместо этого они впрыскивают свои гены в клетку-носителя. Генетические шаблоны вируса перепрограммируют механизмы клетки, и они перестают вырабатывать белки, полезные ей самой, и вместо этого начинают делать составные части вируса. Эксперимент показал, что предварительное воздействие другого вируса каким-то образом нарушает этот хитрый план – словно мощная радиовышка, заглушающая более слабые радиопередатчики на той же частоте. Это явление назвали «интерференцией».
В сороковых и пятидесятых годах поиск источника этой интерференции был самым интригующим сюжетом во всей биологии и привлек целое поколение молодых ученых. Они надеялись, что если этот «интерферон» является похожей на гормон жидкостью, его можно будет использовать для борьбы с болезнями.
«Похожая на гормон жидкость» наконец была описана в 1957 году учеными Аликом Айзексом и Жаном Линденманном – они обнаружили ее в мембранах клеток кур, которых заразили вирусом гриппа29. Получившийся прозрачный, мощный сироп оказался ранее неизвестным типом белка – одним из трех крупных классов цитокинов, которые вырабатываются клетками животных в ответ на атаку вирусов и в некоторых случаях появление опухоли.
В различных клетках самых опасных животных по необъяснимой причине воздействие одного слабого и неопасного вируса мешало другому смертельному вирусу заразить эти клетки.
Интерфероны (IFN) стали первыми, но не последними цитокинами, которые представляли или, можно даже сказать, превозносили как потенциальную «волшебную пулю» в войне с болезнями, в том числе раком30. Первые партии размером с пипетку тщательно выжимали из лейкоцитов, полученных на центрифуге из крови, полученной от Финского банка крови, и процеженных через все более частые фарфоровые фильтры. Процесс был очень грязным, но полученное вещество в течение какого-то времени было самым дорогим товаром на планете.
Все изменилось после изобретения технологии рекомбинантной ДНК. К 1980 году ученые научились настолько хорошо манипулировать ДНК дрожжей, что те начали выдавать интерфероновые белки со скоростью пивоварни. Ученые наконец-то получили достаточные запасы, чтобы после почти четырех десятков лет шумихи проверить, насколько же хорошо интерферон действует на самом деле, и надежды были невероятными: журнал Time 31 марта 1980 года даже поместил на обложку заголовок «Пенициллин для рака».
IFN так и не смог оправдать этих невероятно раздутых надежд. Исследования дали хорошие научные данные, помогли получить новую биохимическую информацию31 и даже имели определенное практическое медицинское применение. Но в конечном итоге лучше всего все запомнили то, насколько же далек интерферон оказался от «пенициллина» на поприще борьбы со словом на букву Р. В конце концов новости в журнале Time утратили прежний воодушевленный тон, и открытие интерферона осталось лишь еще одним до обидного преждевременным криком «Эврика!» в нелегкой истории иммунотерапии.
Но в 1980 году этого разочарования еще никто не предвидел. Шум, поднявшийся вокруг интерферона, подпитывал спекулятивный бум для горстки биотехнологических компаний, которые могли синтезировать и производить ценное вещество, и эти компании вскоре стали искать другие редкие биохимические материалы для массового производства. И в то время не было ничего более редкого или потенциально важного и доходного, чем то вещество, в котором нуждались талантливые молодые постдокторанты в лаборатории Стива Розенберга: интерлейкин-2 (ИЛ-2).
* * *
ИЛ-2 – это невероятно мощный цитокин, эффективный даже при растворении 1:400 000 (одна часть ИЛ-2 на 400 000 частей инертного раствора). Кроме того, ИЛ-2 быстро распадается, не давая мощным, специализированным иммунным боевым приказам звучать в организме и после того, как они уже не нужны, – это просто опасно. Период полураспада интерлейкина-2 длится менее трех минут32, и это совершенно не подходило для тех целей, для которых в нем нуждались Розенберг и его коллеги. Чтобы и дальше проводить эксперименты, которые стимулируют сигнал роста иммунных клеток, особенно во время критического периода, наступающего после распознавания опухолевого антигена и активации, потребуется даже еще больше ИЛ-2. А это означало еще больше человекочасов в лаборатории и намного, намного больше мышей. Наконец, 12 июня 1983 года главный исследователь отпочковавшейся от Стэнфордского университета биотехнологической фирмы Cetus застал врасплох Розенберга, который уже собирался садиться в самолет после конференции: он отдал ему пробирку с ИЛ-2, сделанным из рекомбинантных генов. Розенберг аккуратно положил пробирку с самым дорогим веществом на Земле в карман куртки. «Я пытался скрыть свое возбуждение», – вспоминал он. Очень трудно предположить, что ему удалось это сделать, держа в руках запасы интерлейкина-2, намного превышавшие все прежние объемы.
