Макрофаги – это не только мусорщики, они также служат почтальонами, разносящими депеши о том, как идет сражение.
В 1965 году он решил стать биохимиком и отказался от зубрежки в пользу биохимической лаборатории, написав кандидатскую диссертацию по ферментам. Ферменты, которые он изучал, как оказалось, разрушали химическое вещество, которое вызывало один из видов мышиной лейкемии4. В своей работе Эллисон должен был описать биохимию работы этих ферментов5. Но еще ему было любопытно, что же происходит с опухолями.
– В общем, я читал все эти иммунологические книги в библиотеке, – рассказывает Эллисон6. В эксперименте фермент постепенно лишал опухоль всей подпитки, после чего у нее начинался некроз, и она «исчезала», превращаясь просто в еще одну мертвую клеточную массу, которую вычищали макрофаги и дендриты. Но из литературы Эллисон знал, что не все эти амебообразные каплевидные клетки – мусорщики: недавно обнаружилось, что они служат еще и фронтовыми корреспондентами, которые присылают депеши о текущем сражении с болезнью. Эти «депеши» содержались в мертвых и больных клетках, которые они разжевывали на маленькие белковые фрагменты – характерные антигены «кусочков» болезни. Макрофаги (и дендриты) первыми появлялись на поле битвы, они были повсюду. Находя что-нибудь интересное, они приносили фрагменты «не своих» белков в лимфатические узлы и показывали их всем собравшимся. (Лимфатические узлы – это что-то вроде кафе «У Рика» из фильма «Касабланка». Хорошие парни, плохие парни, репортеры и солдаты, макрофаги, дендриты,
T– и B-лимфоциты и даже больные клетки – все ходят в кафе «У Рика»7.) Именно таким способом B– и T-лимфоциты находили свой антиген и активировались.
Лимфатические узлы – это что-то вроде кафе «У Рика» из фильма «Касабланка»: и хорошие, и плохие парни – все ходят сюда.
То, что макрофаги делали с мертвой тканью мышиных опухолей, навело Эллисона на мысль: «Примерно так же работают вакцины, правильно?» Вакцина знакомит иммунную систему с мертвой (нейтрализованной) формой заболевания, чтобы иммунная система могла подготовить реакцию на эту болезнь – создать армию клонированных T-лимфоцитов, специфически настроенных на нее, так что при вторжении большими силами болезнь получит достойный отпор. Он разве не сделал то же самое, убив опухоль, которую потом съели макрофаги? Может быть, мертвые клетки опухоли, которые пережевали и принесли макрофаги, играют роль своеобразной вакцины? И ему стало интересно – не означает ли его эксперимент, что мыши получили своеобразную прививку от этой формы рака крови? Нет ли у них «иммунитета» к этому раку?
– Я готовил другой эксперимент, и чисто ради смеха… у меня были вот эти вылеченные мыши, которые просто сидели и ели, и я решил сделать им инъекцию опухоли, но на этот раз не лечить их ферментом, и посмотреть, что произойдет.
Это не был эксперимент: он не просил разрешения, не записывал протокол, ничего. Просто выстрелил наугад. И что же произошло? Ничего.
– У них не появилось опухолей, – говорит Эллисон. – Тогда я вколол им в десять раз больше материала, но опухолей все равно не было. Я вколол им еще в пять раз больше, и опухоли так и не выросли! Тут творилось что-то интересное, что-то невероятное!
Эксперимент был просто любопытной затеей, которая ничего не доказала («Были разговоры о том, чтобы попробовать такое на людях – ну, просто взять вашу собственную опухоль, растолочь ее как-нибудь и вколоть обратно, но так просто все, конечно, не работает»), но тогда Эллисон впервые увидел таинственный потенциал иммунной системы, и это было, пожалуй, самое интересное из всего, что он видел. И ему очень захотелось это изучить – сначала как постдокторанту в Институте Скриппса в Сан-Диего8, а потом – в маленькой лаборатории, которую Онкологический центр имени М.Д. Андерсона открыл неподалеку от городка Смитвилл в Техасе. «Экономическое стимулирование от губернатора», – объяснял Эллисон, на арендованной у штата земле и на государственные деньги.
– Все было очень странно, – говорит Эллисон. – Лаборатория стояла посередине 18-акрового парка9, там просто оборудовали несколько зданий и отправили туда шесть человек из преподавательского состава. Мы должны были изучать карциногенез [как начинается рак]. Я об этом ничего не знал.
Карциногенез – так называют процесс образования раковой опухоли.
Но он разбирался в некоторых иммунологических методиках, которые помогли с экспериментами. Но вот в центре Андерсона, по словам Эллисона, о них как-то подзабыли10. «По большей части, нас просто оставили в покое». Это очень нравилось Эллисону – по крайней мере, в то время. Его коллеги были талантливыми, энергичными учеными примерно его возраста – самым старшим не было и сорока, – которые хранили в лаборатории пиво, сидели на работе допоздна, помогали друг другу с экспериментами и объединяли интеллектуальные ресурсы.
Еще сильнее «подсластили» обстановку полное отсутствие преподавательских или административных обязанностей, мотоцикл Norton Commando 850 и гранты от Национальных институтов здравоохранения и Национального онкологического института, которые позволили Эллисону изучать тему, по-настоящему его интересовавшую: недавно открытые Т-лимфоциты.
– То было фантастическое время в науке, потому что иммунологию понимали довольно плохо, – вспоминает он. – Ну, все, конечно, знали, что у нас есть иммунитет, потому что вакцины работали. Но никто не знал особых подробностей.
Никто не знал, в частности, как именно T-лимфоциты распознают больные клетки. Эллисон прочитал практически все имевшиеся научные статьи на эту тему, затем – те статьи, на которые в них ссылались.
– Поначалу я подумал: я идиот, я не могу понять, что там говорится. А потом подумал: нет, это они идиоты – они не понимают, о чем говорят!
Когда чего-то не понимаешь, кажется, что ты – идиот. Но возможно, идиоты те, кто просто не знает, о чем говорит.
Существовал целый ряд теорий о том, как именно Т-лимфоциты распознают антигены11. Самая популярная теория гласила, что у каждого Т-лимфоцита свой уникальный рецептор (специфическое сочетание белков, выступающих над поверхностью Т-клетки), который «видит» конкретный антиген, вырабатываемый больной клеткой, наводится на него и соединяется, как ключ с замком. Теория вполне правдоподобная, но никто еще не нашел ни одного рецептора. Если они существуют, их должно быть великое множество, раскиданное среди всех неучтенных белков, торчащих над поверхностью Т-лимфоцита (их настолько много, что новым присваивают только номера, как новооткрытым звездам)12. Эти «рецепторные» белки должны быть молекулами, конфигурация которых напоминает двойную цепочку. В нескольких лабораториях были совершенно уверены, что рецепторы будут выглядеть так же, как и на B-лимфоцитах. Эллисон считал это глупостью.
– Люди из Гарварда, Джонса Хопкинса, Йеля и Стэнфорда говорили, что уже нашли молекулу, являющуюся рецептором Т-лимфоцита, – вспоминает Эллисон. – Большинство из них считали, что раз B-лимфоциты делают антитела, значит, в Т-лимфоците рецептор тоже должен быть похож на антитело13.
