* * *
CTLA-4 оказался так называемой контрольной точкой активации T-лимфоцита, встроенным выключателем, торчащим из поверхности T-клетки и установленной Матерью Природой, чтобы не дать клетке-убийце орудовать бесконтрольно. Эллисон обнаружил, что рак угоняет этот механизм, чтобы отключить (или «подавить») иммунную реакцию против себя.
Лаборатория Эллисона разработала антитело, которое находило рецептор CTLA-4 и прикреплялось к нему, словно ключ, сломанный в замке. Оно блокировало контрольную точку, чтобы ею не мог воспользоваться рак. Некоторые биологи сравнивают действие этого ингибитора контрольной точки с кирпичом, засунутым под педаль тормоза в автомобиле.
Ингибиция контрольных точек отличалась от предыдущих попыток успешной иммунотерапии рака, которые пытались вызвать, усилить или «расширить» иммунную реакцию на рак. Блокирование контрольной точки не давало раку отключить естественную иммунную реакцию.
Эллисон выяснил, что раковые опухоли «обманом» включают сигнал «тормоза» у Т-лимфоцитов. Поэтому, даже распознав в опухоли врага, иммунитет не убивает его.
Десятилетиями ученые искали ответ на вопрос, почему они не могут разработать иммунотерапию, которая надежно действовала бы против рака. Многие считали, что проблема состоит в том, что T-лимфоциты не умеют распознавать опухолевые антигены, – то есть проблема иммунотерапии рака в том, что она бессмысленна по определению. Работа лаборатории Эллисона показала, что здесь все иначе. T-лимфоциты умеют находить рак, но молекула CTLA-4 работает словно педаль тормоза, контрольная точка, которая останавливает иммунный ответ. Блокирование или ингибирование этой контрольной точки с помощью антитела, возможно, и есть тот самый недостающий кусочек мозаики, который искали онкологи-иммунологи38.
Теперь у лаборатории Эллисона39 были антитела, которые блокировали рецепторы CTLA-4 в T-лимфоцитах. Его сотрудники считали, что могут заблокировать раковые клетки до того, как рак успеет отключить активацию T-лимфоцитов; в теории это звучало как лекарство, которое может помочь больным раком. Чтобы реализовать этот потенциал, хотя бы проверить, что оно действительно работает, потребуются испытания. А чтобы провести масштабные испытания, лекарство для начала нужно изготовить. Но Эллисон не смог найти фармацевтическую компанию, которая заинтересовалась бы этим.
Конец ХХ века ознаменовал себя поиском способа заблокировать раковые клетки до того, как они отключат активацию Т-лимфоцитов.
Проблема состояла в том, что на дворе был 1996 год, а он предлагал лекарство, для изготовления которого у большинства производителей просто не было оборудования. Самый простой вид лекарств – это небольшие молекулы. Их довольно легко производить в большом количестве, а процесс производства намного более прямолинеен, чем для большого антитела, которым Джим Эллисон предлагал блокировать CTLA-4. Большинство онкологических препаратов – это лекарства с малыми молекулами. Они не излечивали рак, но какое-то время атаковали его.
– Именно такие лекарства были движущей силой в фармацевтике, – говорит Краммел. – И так продолжалось следующие пятнадцать лет.
Другой проблемой было то, что антитело к CTLA-4, конечно, было «средством от рака», но основывалось на философии лечения, которое воздействовало не на рак, а на иммунную систему, позволяя ей выполнять свою работу.
Иными словами, то было иммунотерапевтическое средство. А иммунотерапевтические средства до сих пор представляли собой весьма рискованное вложение ресурсов. Производство, тестирование, маркетинг и дистрибуция подобного лекарства (да и любого другого) требуют миллионов долларов в течение многих лет. То был больший риск, чем тот, на который готовы были пойти (или могли себе позволить) компании, особенно если речь шла о подходе к лечению рака, к которому большинство онкологов относились с недоверием.
Иммунотерапевтическое средство как способ лечения рака – это фактически помощь организму победить болезнь самостоятельно. Ни один гигант фарминдустрии не хотел вкладывать в это деньги, считая дело не прибыльным.
А потом Эллисон обнаружил, что есть еще и третья проблема. За годы, прошедшие между открытием CTLA-4 и тем, как лаборатории Эллисона и Блюстоуна разобрались, как эта молекула работает и что делает, фармацевтический гигант Bristol-Myers Squibb подал предварительный патент. Этот патент застолбил территорию раньше, чем Эллисон, но он был основан на неправильном понимании принципов работы CTLA-4.
В патенте BMS белок CTLA-4 считали «педалью газа». Там говорилось, что их антитело прикрепляется к CTLA-4 в качестве агониста, стимулируя работу T-лимфоцита. Открытие Эллисона и Блюстоуна состояло в том, что CTLA-4 – это на самом деле педаль тормоза, подавляющая иммунную активацию. Эллисон запатентовал уникальное антитело, которое блокирует этот тормоз, в качестве лекарства, которое можно использовать против рака. Эллисон был прав, а Bristol-Myers Squibb неправы. Эллисон и его постдокторанты в конце концов одержали победу. Но до этого времени им довольно трудно было продать свое средство: немногие были готовы поверить им, когда корпорация с миллиардным оборотом утверждала иначе.
– Сначала все проявляли интерес, а потом вдруг наступала полная тишина, – вспоминает Краммел. – Слышно было, как пчелы жужжат в саду.
Понадобилось два года поездок и переговоров, прежде чем им удалось найти лекарству дом в маленькой фармацевтической компании из Нью-Джерси, созданной командой иммунологов из Дартмутского медицинского училища40. У Mederex не было таких средств, как у Bristol-Myers Squibb или Roche, но зато у них была генномодифицированная мышь, которая вырабатывала не мышиные, а человеческие антитела41. Благодаря интеллектуальной собственности Эллисона их мыши превратились в живые фармацевтические фабрики, производящие антитела к CTLA-4 в достаточном количестве, чтобы стало возможным устроить первые клинические испытания на людях. Возможно, они даже могли превратиться в противораковое лекарство и помочь людям. Но до этого может быть оставалось еще пятнадцать лет. Куда более вероятным вариантом было то, что они в очередной раз вылечат рак у мышей.
Глава пятая
Три «Е»
Если изменить взгляд на вещи, то вещи, на которые вы смотрите, изменятся.
– Макс Планк
Новым открытием стало то, что CTLA-4 – это контрольная точка T-лимфоцитов, «педаль тормоза», которая не дает активироваться иммунной системе. Заблокировав эту контрольную точку, вы блокируете тормоз. Эллисон обнаружил, что, сделав это, вы меняете реакцию T-лимфоцита на раковую опухоль – по крайней мере, у мышей.
