Ученый всегда стоит на перепутье: с одной стороны, все добытые им сведения – это его интеллектуальная собственность и, возможно, в будущем финансовый успех, с другой, – достояние науки. Обмениваться данными или нет? Вот в чем вопрос.
А потом, в один прекрасный весенний вторник 1988 года9, Шрайберу позвонил Ллойд Олд, и этот звонок изменил направление всей его работы и жизни.
Начиналось все довольно невинно. Олду нужны были хорошие антитела, блокирующие ФНО, и он поинтересовался, не одолжит Боб Шрайбер ему немного.
– Я сказал «конечно», – вспоминал Шрайбер. Более того, если Олду это интересно, Боб отправит ему целую коллекцию антител: у них их много. Да, это интеллектуальная собственность лаборатории, но, с другой стороны, это наука. Почему бы и не одолжить материалы хорошему знакомому?
Сотрудники Шрайбера с помощью пипеток перенесли антитела в пробирки, упаковали их в жидкий азот и отправили ускоренной почтой в лабораторию Олда. Вскоре после этого Олд снова позвонил ему; он был весьма взволнован.
– Ллойд сказал, что антитела против ФНО, которые мы ему прислали, работают очень хорошо, – вспоминает Шрайбер. Они связывались с ФНО и заглушали боевой клич, которым цитокин поднимал на войну иммунную систему. Они не полностью отключили иммунную реакцию у мышей, но значительно ослабили ее.
Еще Олд проверил несколько других антител, присланных Шрайбером, – молекулы, блокирующие другие иммунные цитокиновые сигналы. Лучше всего сработали те, которые блокировали цитокин интерферон-гамма (IFNy): они блокировали иммунную реакцию, вызываемую ФНО, даже лучше, чем антитела, блокировавшие непосредственно ФНО, что стало сюрпризом. Отключение IFNy, по сути, полностью отключало иммунную реакцию на опухолевые клетки Олда.
– И тогда Ллойд спросил: «Как думаешь, как это работает?» – вспоминает Шрайбер. Этот вопрос оказался ключевым.
Ответ потребовал еще многих экспериментов – они перешли от опухолевых клеток в пробирке к опухолевым клеткам, пересаженным мышам в лаборатории Боба Шрайбера. Сам того не заметив, Боб погрузился в проект с головой10. Ллойд Олд имел большой опыт затягивания умных молодых биологов в свою отрасль иммунотерапии рака.
Интерферон-гамма оказался весьма любопытным. У мышей, которые имели отключенные рецепторы, шансов исцелиться от рака не было.
Лаборатория Шрайбера вырастила Meth A, опухолевые клетки Олда, и пересадила их двум разным группам мышей. То была вариация на тему эксперимента, проведенного самим Олдом, в ней задавался тот же вопрос об интерфероне-гамма, но немного в другой формулировке. На этот раз вместо антител, блокирующих интерферон-гамма, они использовали мышей с мутацией, из-за которой их рецепторы интерферона-гамма не работали11. Какую бы функцию интерферон-гамма ни выполнял в иммунной системе других, нормальных («дикого типа») мышей, у этих мышей-мутантов он не работал. И у этих мышей-мутантов пересаженные им опухоли Олда процветали: они заболели раком. А вот нормальные мыши с нормальной иммунной системой – нет12.
Шрайбер был чистым исследователем, и его лабораторию на самом деле не особенно интересовала иммунотерапия рака13 или вообще какая-либо терапия.
– Я сказал Ллойду, что на самом деле даже не представляю, что происходит в мире иммунологии опухолей, – говорит Шрайбер. Олд сказал ему, что это не проблема. – Он, по сути, научил меня этой дисциплине прямо по телефону.
Фундаментальный вопрос в иммунологии рака звучит так: связаны ли как-то друг с другом рак и иммунная система?
Используя специализированный штамм опухолевых клеток Ллойда Олда, Шрайбер сумел найти способ отключить иммунную реакцию на них, заблокировав цитокиновую «пожарную тревогу» у специально выведенных мышей. А теперь, спросил Олд по телефону, как Боб считает: у этих мышей-мутантов с большей или меньшей вероятностью разовьется настоящий рак? Не трансплантированный рак из пересаженных модельных опухолей, а настоящий рак, вызванный мутациями собственных клеток организма?
Случайно или намеренно, но Олд задавал вопросы, которые все ближе подводили их к краям интеллектуального поля битвы, на котором Олд провел всю карьеру. Шрайбер об этом не знал, он вообще ничего не подозревал о войне, которая велась вокруг иммунотерапии рака, и даже не догадывался, что ведет свою престижную лабораторию на академическое поле битвы.
Собственно, он уже ее туда завел. Сам того не желая, доктор Боб Шрайбер в своей работе затронул один из фундаментальных вопросов иммунологии рака: связаны ли как-то друг с другом рак и иммунная система14.
Идея, что они связаны, была выдвинута в 1909 году немецким врачом и ученым Паулем Эрлихом15. Эрлих предположил, что иммунная система присматривает за нами, защищая от большинства мутировавших клеток организма точно так же, как от любых других чужеродных материалов, и без этого «иммунного надзора» рак развивался бы намного чаще. Через пятьдесят лет более точное понимание биологии опухолей и отторжения пересаженных органов придало идее Эрлиха новую жизнь и новых сторонников в виде австралийского вирусолога и нобелевского лауреата Фрэнка Макфарлейна Бёрнета, американского писателя и врача Льюиса Томаса и, среди прочих, Ллойда Олда. Но теория была серьезно подорвана одним непреклонным фактом: она никак не помогала онкобольным.
Пауль Эрлих предположил, что иммунитет «присматривает» за нами, и без него опухоли бы развивались значительно чаще.
Так что, хотя онкологи-иммунологи вроде Олда продолжали настаивать, что у рака и иммунной системы есть что сказать друг другу, большинство твердо верило, что это не так. В качестве доказательства им было достаточно сослаться на клинический опыт почти всех специалистов по раку и иммунологов в мире, а также эксперимент в Мемориальном центре Слоуна-Кеттеринга с голыми мышами16.
* * *
Голые мыши – это выведенная в лаборатории порода с генетической мутацией, из-за которой у них не растет шерсть. (Все мыши рождаются розовыми и гладкими, как мизинчики, но голые мыши остаются такими всю жизнь.) Они оказались очень удобны для ученых, потому что их легко отличить от нормальных мышей; вдобавок к шерсти, у этих мутантов отсутствовала еще и вилочковая железа17, маленький орган в форме бабочки, где созревают Т-лимфоциты18. Нет тимуса – нет Т-лимфоцитов, и, как считалось, нет и адаптивной иммунной реакции.
В 1974 году доктор Осайяс Статмен, ученый из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга, ввел двум колониям мышей (одни были голыми, другие «дикого типа», то есть обычными, с нормальной иммунной системой) большую дозу сильного канцерогена под названием 3-метилхолантрен. Если T-лимфоциты проводят полезный «надзор» и проверяют клетки на мутации (обнаруживая их уникальные антигены), то мыши, у которых нет иммунной системы, должны заболевать раком быстрее и болеть тяжелее, чем их «дикие» собратья. Вместо этого Статмен обнаружил, что у обеих популяций мышей быстро развиваются опухоли19, причем растут с одинаковой скоростью и в одинаковом количестве. Между экспериментальными клетками не было разницы, и, соответственно, эксперимент можно считать доказательством, что никакого «иммунного надзора» за раком нет и, соответственно, нет смысла пытаться использовать в борьбе с ним иммунную систему.
