* * *
К 2001 году лекарство Эллисона, антитело к CTLA-4, которое он запатентовал под названием loDl, пошло в производство Mederex33 под рабочим названием MDX-olo34. Оно наконец-то ступило на долгий тернистый путь одобрения FDA. Первый шаг состоял в том, чтобы определить, достаточно ли лекарство безопасно, чтобы его вообще испытывать. Небольшие дозы не вызвали значительного токсического эффекта у макак35, так что ученые решились попробовать ту же дозу на людях – одну инъекцию 3 мг антител MDX-010, которую сделали в частной онкологической клинике неподалеку от Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. В испытании участвовали лишь девять пациентов – смелых, отчаявшихся добровольцев с метастатической меланомой четвертой стадии, у которых не осталось больше никаких вариантов лечения; они были готовы внести вклад в науку и надеялись выжить. Даже в такой маленькой дозе лекарство вызвало у семи пациентов сыпь и другие побочные эффекты, соответствующие усиленной иммунной реакции; впрочем, эти эффекты были не слишком тяжелыми, и MDX-010 отправили в Национальные институты здравоохранения на первое настоящее клиническое испытание36.
В начале 2003 года Джим Эллисон, запасшись теплыми вещами, отправился в Бетесду, штат Мэриленд, чтобы присоединиться к команде доктора Стивена Розенберга в лабораториях Национальных институтов здравоохранения и провести клиническое испытание первой стадии – проверку безопасности экспериментального лекарства для людей. В испытании участвовал двадцать один человек – еще одна небольшая, отчаявшаяся группа пациентов с меланомой37; они все уже ранее пробовали иммунотерапию, в том числе интерлейкин-2 и интерферон, а почти половина прошла курс химиотерапии. Лекарство вводили в течение девяноста минут каждые три недели. MDX-010 снова преодолел планку безопасности; три пациента дали хорошую реакцию на лекарство, два из них – даже полную, а у одной пациентки опухоли даже исчезли прямо в течение исследования38.
Первый шаг в экспериментальном лекарстве – определить, достаточно ли оно безопасно.
Результаты у других пациентов были неоднозначными: в течение двенадцати недель одни опухоли уменьшались, другие увеличивались, третьи вообще никак не реагировали39. У некоторых началась токсическая реакция – по сути, аутоиммунные события, которые потребовали визита в отделение интенсивной терапии. Клиницистам удалось удержать эти цитотоксические события под контролем40, а общие результаты оказались достаточны, чтобы запустить вторую фазу испытаний. Ученые надеялись, что если взять больше пациентов, давать им большие дозы и работать с ними дольше, то удастся получить статистически значимые положительные результаты и при этом достаточно мало токсических событий. Если результаты второй фазы окажутся достаточно хорошими, возможно, они даже смогут пропустить третью фазу испытаний и напрямую обратиться за одобрением лекарства для применения в онкологии.
Цели в последующих испытаниях ставили сравнительно скромные, как обычно для новых лекарств. Антитело к CTLA-4 пробовали в качестве терапии «последней линии» для некоторых видов меланомы. Последняя линия — это лекарство, к которому вы обращаетесь, когда все остальное не работает. Эллисон подозревал, что именно сильно мутировавшие – и, соответственно, сильно антигенные – опухоли в первую очередь рассчитывают на контрольные точки вроде CTLA-4, чтобы скрыться от иммунной системы41. Меланома, отличающаяся высокой мутационной активностью и низкой излечиваемостью на последних стадиях, выглядела хорошей потенциальной целью для этого лекарства.
Меланома – не самый распространенный вид рака кожи, но самый смертоносный – именно от нее умирают три четверти всех жертв рака кожи. В 2000 году 75 процентов пациентов, получавших «кожный» диагноз четвертой стадии, не прожили после него и года. Девяносто процентов умирали в течение пяти лет. Одна из причин, по которой эта болезнь стала первой целью для проверки новой иммунотерапии, – банальная нехватка более хороших вариантов.
Лекарство «последней линии» – это средство, к которому обращается врач, если все остальное не сработало.
Меланома – это особенно хитроумный и агрессивный рак, который вызывается сильно мутировавшими клетками кожи. Он быстро развивается42 и продолжает мутировать43. В результате пациенты с метастатической меланомой часто меняют одно лекарство за другим, пытаясь угнаться за быстро мутирующими раковыми клетками – неприятное и зачастую безнадежное упражнение, которое раз за разом наблюдают специалисты по меланоме – например, доктор Джедд Волчок из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга44.
– Против метастатической меланомы особенно ничего не работало, – говорит Волчок. Лечение рака – это вообще такая штука, в которой очень редко бывают хорошие новости, но прогноз при меланоме особенно мрачный. Но теперь, будучи основным исследователем, принимавшим когорту пациентов-участников второй фазы испытания лекарства Эллисона, Волчок надеялся увидеть что-нибудь получше.
Меланома – не самый распространенный, но самый смертоносный тип рака кожи.
У Волчка мальчишеское лицо и мягкий характер, и с виду очень трудно предположить, что он работал в иммунной онкологии дольше, чем практически все из его поколения45. Как и Дэн Чен и другие иммунотерапевты, имеющие степень и доктора медицины, и кандидата наук и, соответственно, опыт работы и в лаборатории, и в клинике, Волчок за годы работы сталкивался с немалым сопротивлением коллег-химиотерапевтов. Но, тем не менее, он все равно верил, что иммунный подход к лечению рака может сработать. Джедду Волчку тогда было тридцать лет, он был слишком молод, чтобы его можно было счесть «истинным верующим» в иммунологию, но, тем не менее, он верил в силу иммунитета с тех самых пор, как еще в школе отработал летнюю интернатуру в Мемориальном госпитале. Он увидел полную ремиссию у пациента после приема экспериментальной иммунотерапевтической вакцины от рака. Этот опыт, за которым последовало личное знакомство с легендарным Ллойдом Олдом, по сути, определил карьерный путь Волчка. Весь ход его карьеры46 и стабильный поток научных статей, поступавших из лабораторий NCI47, лишь укрепил его уверенность в том, что в определенных условиях Т-лимфоциты могут активироваться против опухолевых антигенов человека, атаковать и убивать рак48.
Иммунная система, спущенная с тормозов, может вызывать мучения и даже смерть.
Волчок следил и за научными статьями из лаборатории Эллисона, и ему стало интересно, не удалось ли техасцу дать более четкое определение этим «определенным условиям». CTLA-4 казался недостающим звеном – педалью тормоза, о которой они не знали и которая все это время была нажата. Этим можно объяснить многое из того, что Волчок видел в лаборатории и клинике, где работал над вакцинами49.
Волчок одним из первых проявил интерес к лекарству, действующему на CTLA-4. Сейчас же он волновался и нервничал. Он слышал о некоторых многообещающих реакциях, но доходили до него и ужасающие истории, которые рассказывали исследователи первой стадии.
