– Я уже выбрал рак [в качестве карьеры], так что нужно было сохранять позитивный взгляд, – объясняет Лепин Чэнь. – Другие думали: «О, иммунологией рака заниматься бессмысленно, T-клетки не помогут! Просто уйди из отрасли!» Но те, кто оставались, верили, что что-то в этом есть. Оно работает в крови, но не в теле. Почему? Должно быть, что-то в микросреде опухоли – внутри опухоли – работает против [атаки Т-лимфоцитов]».
Лепин Чэнь стал работать над исследованием этой среды в 1997 году, и в 1999-м открыл молекулу, которая вырабатывается некоторыми клетками организма, но в особенно большом количестве экспрессируется определенными опухолями и потенциально участвует в подавлении (отключении) иммунных реакций18. Он назвал ее B7-HI. В 2000 году Фримен (которому были известны некоторые работы Хондзё) опубликовал статью, в которой говорилось, что эта молекула, экспрессирующаяся некоторыми опухолями, является второй половиной сигнала PD-1, лигандом рецептора PD-1, «инь» для его «яна». Выходило, что молекула B7-HI Лепина Чэня оказалась еще и искомым лигандом «запрограммированной смерти». Фримен и Шарп описали обе стороны биологического процесса. Они назвали эту молекулу PD-L1. (Эти молекулы по-прежнему никак не были связаны с запрограммированной смертью, но имя все равно прижилось.)
Некоторые клетки организма, в особенности опухоли, вырабатывают особые молекулы, которые участвуют в подавлении иммунных реакций.
Главным результатом стало то, что удалось идентифицировать обе стороны «рукопожатия» рецептор-лиганд; когда лиганд подключался к рецептору на Т-лимфоците, Т-лимфоцит прекращал атаку.
Может быть, любой из этих ученых смог бы открыть всю эту «мозаику» самостоятельно, и, может быть, они и смогли это сделать; большинство последующих научных наград они получили все вместе как совместные открыватели, хотя Нобелевскую премию все же получил один Хондзё. Так или иначе, их работа помогла идентифицировать очень интригующую и важную пару молекул. Взаимодействие PD-1/PD-L1, похоже, служило своеобразным стоп-сигналом для T-лимфоцита, секретным рукопожатием, которым можно обменяться с T-лимфоцитом, когда он уже приблизился, чтобы он отменил атаку.
Это полезный сигнал, когда якобы «чужеродная» клетка, которую готовится атаковать Т-лимфоцит, – на самом деле развивающийся плод. Но обнаружилось, что PD-L1 в основном экспрессируется раковыми клетками, причем по похожей причине. Он отключает (или подавляет) иммунную реакцию.
На людях тогда это было еще не доказано, но считалось, что взаимодействие между PD-1 и PD-L1 приказывает Т-лимфоциту отступить. То было «секретное рукопожатие» между клетками организма, которое обратили себе на пользу раковые клетки – особенно с большим количеством мутаций, – чтобы избежать распознавания и нападения со стороны Т-лимфоцитов. PD-L1 помогает раковой клетке маскироваться под нормальную клетку организма. Даже если Т-лимфоциты уже активированы, массово собрались вокруг опухоли и готовы ее убивать, «рукопожатие» PD-1/ PD-L1 говорит им остановиться. Ученые торопливо разрабатывали антитела, блокирующие это «рукопожатие», чтобы проверить их как потенциальную иммунотерапию для рака19.
PD-L1 полезен, когда речь идет о развивающемся плоде, который иммунитет по ошибке может принять за чужеродную клетку.
Шарп и Фримен в Гарварде опубликовали свой патент на сигнальные пути PD-1 первыми, но разрешили неэксклюзивную дистрибуцию интеллектуальной собственности. Это дало любой лаборатории в мире право на производство антител, блокирующих сигнальные пути. Благодаря успеху ипилимумаба, ингибитора контрольных точек CTLA-4, лекарства, блокирующие «рукопожатие» со стороны PD-1 (T-лимфоцита), быстро пошли в работу; семь фармацевтических компаний получили лицензии на производство антител. В 2006 году наконец-то удалось произвести достаточно человеческих антител к PD-1, чтобы можно было начать их клиническое испытание в качестве средства от рака20. А вскоре после этого началась гонка и за антителом к PD-L1, лиганда, который участвовал в «рукопожатии» со стороны раковой клетки.
* * *
10 декабря 2010 года сотрудники Genentech все еще спорили, нужно ли компании включаться в иммунотерапевтическую гонку и работать над антителом, блокирующим PD-L1. Проект казался очень рискованной ставкой21; на тот момент одобрения не получил еще ни один ингибитор контрольных точек. Одно из лекарств против CTLA-4, проверка которого началась еще девять лет назад, по-прежнему сжигало деньги в перезапущенном, длительном клиническом испытании; от другого отказался производитель еще во время второй стадии испытаний – разбитая машина на обочине, служившая предупреждением для путешественников. Дэн Чен (со стороны клинических испытаний), Меллман (со стороны производства молекул) и остальные «подпольные» иммунотерапевты в конференц-зале Genentech решили: сейчас или никогда.
В 2010 году несколько препаратов-ингибиторов контрольных точек находились в стадии эксперимента и ни один из них не казался финансово перспективным.
– Нам, по крайней мере, удалось заявить, что это что-то совсем новое, и нам стоит хотя бы попробовать, – рассказывает Чен. – Даже если никто нас и не слушал, нам все равно казалось важным представить аргумент, что это сильно отличается22 от других подходов, применяемых к лечению рака, и предлагает пациентам совсем другие перспективы.
Меллман изложил руководителям научные аргументы и новые данные. Он считал, что даже «никудышные модели на мышах» демонстрируют механизм взаимодействия между раком и иммунной системой. «Это означало, что какими бы ни были аргументы, собранные данные о PD-1/PD-L1, были и сами по себе достаточно сильными, чтобы на их основе можно было работать». Чен вдобавок к этому рассказал, что видел в собственной клинике у своих пациентов, включая Брэда. Если существует возможная польза, которая измеряется не просто в дополнительных неделях и месяцах жизни, которая фундаментально отличается от всего, что предлагают другие терапии, даже если она работает и не для всех, то пациенты его онкологической клиники хотели по меньшей мере получить шанс на это преображение жизни.
Каждый пациент онкологической клиники хочет иметь шанс на выздоровление. Поэтому и появляются лекарства, работающие «не для всех».
Дебаты, вспоминает Чен, длились несколько часов, и наконец Шеллер сказал: «Хватит, это уже смешно – мы будем работать над этим». Когда Шеллер изменил мнение, вся комната тоже изменила мнение, и компания поддержала их. Меллман был изумлен. Перед новой командой, работающей над PD-L1, поставили задачу добиться прогресса в течение шести месяцев; если средство не сработает, от него можно будет отказаться с минимальными потерями.
Сроки были невероятно короткими, но команде улыбнулась удача. Несколько лет назад ученые из Genentech тоже наткнулись на лиганд PD-L1 и запатентовали антитело, блокирующее его. Тогда этот лиганд сочли просто еще одним белком на опухолевой клетке, который нужно пронумеровать и занести в каталог23, чтобы сделать его целью для какого-нибудь очередного стандартного противоракового средства, на которых специализировались фармацевтические компании и которые прибавляли пациентам несколько месяцев жизни. А теперь оказалось, что антитело может помочь в создании совершенно нового типа лекарств.
