Но, доказав концепцию, исследователи занялись другими недавно обнаруженными клеточными рецепторами Т-лимфоцитов. Эти рецепторы, как они надеялись, будут более специфическими и вызовут менее мощную иммунную реакцию, которая запустится только тогда, когда Т-лимфоцит уже доберется до опухолевой клетки.
Такой ингибитор контрольных точек, если он существует, возможно, будет обладать меньшими побочными эффектами и лучшим конкретно противораковым действием. И потенциальный второй ингибитор контрольных точек действительно нашли – еще один антиген на поверхности Т-лимфоцита, который назвали PD-1. На поверхности некоторых раковых опухолей обнаружился дополнителный белок, который соединялся с PD-1 в своеобразном «рукопожатии». Белок, который прикрепляется к рецептору, называется лигандом, так что со стороны опухоли его назвали «PD-лиганд 1», или для краткости PD-L1. Тесты в чашках Петри и на мышах помогли ученым понять, что PD-1/PD-L1 – это более точное и локализованное «секретное рукопожатие» между клетками, с помощью которого рак убеждает T-лимфоциты не убивать его. Обычно этим рукопожатием пользуются обычные клетки организма при встрече с T-киллерами; раковые клетки успешно переняли этот трюк, чтобы остаться в живых. Появилась надежда, что если ученые смогут найти способ заблокировать это «рукопожатие», или контрольную точку, то уловка тоже не сработает, и иммунные клетки смогут убить рак. Эти «ингибиторы контрольных точек» будут действовать против PD-1, блокируя рукопожатие со стороны T-лимфоцита, и PD-L1, блокируя его и со стороны опухоли.
CTLA-4 приоткрыл дверь, а PD-1 распахнул ее пинком. Внезапно удалось объяснить, почему годы экспериментов по иммунотерапии рака терпели провал: ученые пытались «ехать» на иммунной системе, не отключив ручной тормоз. И мы впервые поняли, как его можно отключить.
Ученые не считали, что эти методы сработают для всех пациентов или для всех видов рака. Не знали даже, достаточным ли будет действие, чтобы что-нибудь изменить. Но они сильно подозревали, что для некоторых пациентов будет достаточно просто выпустить на свободу их иммунную систему, чтобы она уничтожила рак.
То было время испытаний и очень волнующий период в карьере иммунологов, которые потратили целые карьеры, чтобы найти недостающий кусочек иммунной «мозаики». Первое поколение ингибиторов контрольных точек, антитела к CTLA-4, уже проходили вторую стадию клинических испытаний. Их испытывали на людях, и это была проверка не на безопасность, а на эффективность. Несмотря на ранние надежды, в этих испытаниях возникли серьезные проблемы. Две крупные фармацевтические компании независимо друг от друга проверяли свои версии ингибиторов контрольных точек. Результаты оказались настолько обескураживающими, что один из производителей отказался от дальнейших испытаний, впустую потратив миллионы долларов и годы работы. Судьба другого испытания была неясной, но результаты не соответствовали поставленным FDA параметрам. Тогда все еще не было ясно, не окажутся ли ингибиторы контрольных точек еще одной шумной, но неудачной главой в истории иммунотерапии, еще одним подходом, который сработал на мышах, но не на людях, вроде вакцин от рака.
Тем не менее открытие CTLA-4 запустило ход других кусочков иммунной «мозаики», в том числе спровоцировало активные исследования и клинические испытания других, более новых ингибиторов контрольных точек. Главными звездами стали антитела к PD-1, которые воздействуют на «секретное рукопожатие» запрограммированной клеточной смерти (PD) со стороны Т-лимфоцитов, и к PD-L1, блокирующие его со стороны раковой опухоли.
Эти лекарства совершенно изменили ситуацию с лечением нескольких типов рака.
Приложение В
Краткая эпизодическая история заболеваний, цивилизации и борьбы за иммунитет
Мы лишь недавно разработали надежную иммунную терапию против рака, но вот иммунные методики лечения других болезней известны нам не одно столетие. Самая знакомая нам форма этих иммунных лекарств – вакцина. Вакцина – это вещество, которое специально вводится в живой организм, чтобы стимулировать специфическую, непосредственную защиту от конкретного заболевания. В самой простой форме это может быть довольно грубое представление – например, царапина, в которую попал труп какого-нибудь патогена. Труп бактерии содержит немало информации. Можно сказать, что это своеобразные подсказки и советы по борьбе с врагом, с которым вы, возможно, когда-нибудь встретитесь. А иммунная система учится быстро.
Словом, вакцина мы обязаны коровам (оно происходит от латинского vacca, «корова»), а самим вакцинам – наблюдением за работой доярок.
Эдвард Дженнер заметил, что у людей, которые доят коров, часто развивается болезнь крупного рогатого скота под названием коровья оспа, и переболевшие ею затем намного реже болеют ее смертоносной человеческой «кузиной», черной оспой. В 1796 году Дженнер воссоздал эту случайную прививку. Он взял гной, выделившийся из оспин доярки по имени Сара Нелмс; Нелмс подхватила коровью оспу от телки по имени Блоссом. Затем Дженнер ввел этот гной восьмилетнему сыну своего садовника. Эксперимент оказался успешным: мальчик оказался привит от болезни, и это помогло идее искусственно вызванного иммунитета получить научное признание.
Дженнер изобрел современные вакцины – прививки от гриппа, которые вы делаете каждый сезон, по сути, работают точно так же, – и его прорыв спас миллионы жизней. Он стал первым, кто воспользовался научным принципом заимствования иммунной реакции одного человека (в данном случае – гноя) на более слабую версию болезни для того, чтобы обеспечить другому человеку иммунитет от самой болезни. Но даже в семнадцатом веке идея иммунитета была уже не новой. Она была нам знакома так долго, что казалась чем-то вроде народной мудрости – или даже простого здравого смысла. Люди, которые выживали после болезни, обычно не заболевали ею, когда она возвращалась. Такое не заметить было просто невозможно.
Латинские слова звучат как immunitas и immunis. Оба они относятся к юридической концепции исключения. В Древнем Риме «иммунитет» был законным разрешением гражданину не выполнять свои обязанности или долг, например, служить в армии или платить налоги. С поэтической проницательностью римский поэт I века нашей эры Лукан использовал это слово для описания племени псиллов в Северной Африке – этот народ якобы обладал «иммунитетом» к укусам змей. (См. Arthur M. Silverstein, A History of Immunology.)
На самом деле иммунитет к ужасному действию ядов был довольно-таки процветающей областью исследований; особенно он был популярен среди тех, кому нужно было избежать нападения убийц, и кто обладал достаточными средствами, чтобы заплатить за такую защиту.
В книге Milestones in Immunology: A Historical Exploration Дебра Джен Байбел описывает сравнительно более позднее желание царей, боявшихся отравления со стороны наследников, получить иммунитет от яда. Существует рассказ (или легенда) о царе Митридате VI, чье Понтийское царство располагалось на берегу Черного моря. Митридат хотел получить иммунитет и ежедневно принимал небольшую дозу яда, которым, как он предполагал, его попытаются убить. Легендой рассказ считается из-за того, что в старости он якобы хотел покончить с собой, приняв яд, и обнаружил, что у него действительно развился иммунитет, и яд его не берет.
