И я все равно не знал, что это. Я держал ее за руку, когда она умерла. И я не знал, что это, только знал, что она умерла. Лишь потом, став постарше, я все понял – тогда я был слишком мал. Но меня все равно это бесило.
Элис был небольшим городком, и Эллисоны жили на окраине. Они и так были на самом краю ничего, а смерть матери вытолкнула Джима за этот край. Он немало времени провел, просто гуляя, не разбирая дороги, пиная землю, просто двигая ногами, лишь бы не думать о том, что произошло. Именно так он нашел поселение.
Он наткнулся на него случайно – на полуразвалившийся город-призрак в лесу. Он пробирался через лес, пытаясь не думать, но все равно думая, и вдруг понял, что здесь раньше жили. И это даже по-прежнему напоминало городок. Здесь, среди усыпанных мокрыми листьями полов и заросших мхом стен, где на него смотрели только пустые глазницы обвалившихся погребов и призраки нескольких поколений фермеров-бедняков, Джим Эллисон мечтал о чем-то больше. Генетика, окружающая среда – с научной точки зрения это важные причины рака; на самом деле важно все. А вот с личной точки зрения это не значило вообще ничего. Рак просто был, неважно, понимаешь ты его или нет. Ты есть, а потом тебя нет, словно эти семьи, словно этот город, развалившийся в прах. Его мама умерла от рака. Потом его старший брат умер от рака простаты, и вскоре, когда у Джима диагностировали то же заболевание, он просто сказал: «Ну его к черту, вырезайте».
38. И в 2011 году они все же добились успеха. После одобрения FDA лекарство стали продавать под коммерческим названием «Йервой»; полный курс лечения этим лекарством обходился пациентам в 120 ооо долларов.
39. На предварительной заявке на патент значатся фамилии Эллисона и Краммела. Позже к ней добавили и постдокторанта Дану Лича, работавшего под началом Эллисона.
40. Сейчас она называется Гейзелевским медицинским училищем.
41. Эти мыши были генномодифицированы; их гены иммуноглобулина (один из видов белков-антител) заменили человеческими. В результате их иммунная реакция на чужеродный белок (в данном случае – на человеческий рецептор CTLA-4) вырабатывала антитела, сделанные из белков, которые не казались чужеродными человеческому организму, и эти антитела можно было вводить людям, не опасаясь иммунной реакции против них.
Глава пятая. Три «Е»
1. Стоит отметить, что Эллисон всегда подчеркивает вклад – зачастую ключевой – сотрудников своей лаборатории. В частности, он отмечает доктора Мэттью Краммела и еще более недвусмысленно указывает, что доктор Джефф Блюстоун, который к тому времени уже перебрался из Чикагского университета в Калифорнийский университет в Сан-Франциско, одновременно с ним обнаружил, что CTLA-4 является подавляющим сигналом, иммунным «тормозом», а не «газом». Блюстоун получил большое публичное признание за эту работу, но, поскольку он приложил ее к дальнейшим исследованиям подавления иммунной реакции, а не занялся блокированием этого «тормоза» с помощью антител, чтобы проверить, как это подействует против рака, его имя не так тесно связывают с прорывом в онкологии. Сейчас Блюстоун – президент и исполнительный директор Паркеровского института иммунотерапии рака, и от него зависит финансирование и координация усилий тысяч ученых и исследований по всему миру.
2. В некрологе доктора Олда в New York Times (2011) указано, что его работы были важнейшими для подхода к лечению рака, «также известному как биотерапия».
3. Он был наследником Коули, пользовался личной поддержкой дочери Коули и при этом, что удивительно, дружил с богами онкологии в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга, где у него была своя лаборатория и кабинет, и он возглавлял отдел иммунологии рака имени Уильяма Сни.
4. Не менее часто его называют «отцом иммунологии опухолей». Он не только высказал идею, что рак имеет уникальные молекулярные «идентификационные карточки» (антигены), которые должны сделать его уникальной целью для правильной иммунной реакции: Олд, в частности, совершил крупный прорыв в иммунологии, открыв реально действующее бактериальное средство, наследника «Токсинов Коули» – бациллу Кальмета – Герена, или БЦЖ; то была из первых иммунотерапий, одобренных FDA, и она все еще эффективна против некоторых форм рака мочевого пузыря. Он верил в иммунное взаимодействие между раком и иммунной системой и поддерживал жизнь в отрасли даже в ее самые мрачные дни. Он был на удивление широко образованным человеком – скрипачом, дававшим концерты, отличным иммунологом и настоящим наследником Уильяма Коули, подхватившим его эстафету. Кроме того, он был первым научным и медицинским директором Cancer Research Institute, основанного дочерью доктора Коули, и сохранял это место более сорока лет. Судя по его репутации, подкрепленной десятками интервью знавших его людей, доктор Олд был отчасти Ослером, отчасти Гексли и на все сто процентов – наставником. К сожалению, Олд умер от рака простаты в 2011 году в возрасте 78 лет. Он совсем чуть-чуть не дожил до одобрения первого ингибитора контрольных точек.
5. Даже в самые мрачные времена, когда у ученых не было особенных солидных научных данных, которые поддерживали бы теорию, Олд оставался совершенно убежден, что рак взаимодействует с иммунной системой, и он старался популяризировать и объяснять эти идеи посредством статей и в академических рецензируемых журналах, и в популярной прессе; его статья 1977 года в Scientific American, лихо названная «Иммунотерапия рака», излагает базовые принципы для широкой аудитории.
6. Роберт Д. Шрайбер – профессор патологии и иммунологии в медицинском училище Вашингтонского университета. А еще Боб оказался достаточно добр, чтобы вспомнить меня. Он был совсем не обязан это делать. Я сидел в баре гостиницы «Коупли» в Бостоне типичным бостонским зимним днем. В конференц-зале был самый разгар конференции по иммунотерапии рака, а на далеких телевизорах показывали студенческий чемпионат по футболу. Еще там стояли папоротники в горшках и открытый стол, возле которого я остановился, чтобы поздороваться с Джимом Эллисоном. Джим Эллисон рассказывал о своем эпохальном открытии какой-то штуки, которую можно включать и отключать у людей и лечить рак. А потом Джим представил меня Шрайберу и сказал, не колеблясь: «Да, я это открыл, но доказал все Боб». Я записал эту фразу и имя, и примерно через год наконец-то понял, чтоже, черт возьми, имел в виду Джим Эллисон.
7. Это не мыши, но достаточно близкие родственники, чтобы эти антитела можно было использовать в организмах мышей, не боясь, что они будут отторгнуты как чужеродные.
– Они не были иммуногенными. Так что можно было проводить эксперименты in vivo даже до того, как стало возможным легкое производство нокаутных мышей, – вспоминает Шрайбер. Кстати, использование серых хомячков – это не норма для большинства биологов, потому что самые очевидные подопытные животные – мыши. Шрайбер впервые прочитал о серых хомячках в журнальной статье. Он с коллегой Кэти Шихан (Кэтлин Шихан, кандидат наук, одна из глав лаборатории иммуномониторинга и доцент патологии и иммунологии) нашли нескольких хомячков в лаборатории Брандейского университета, где один ученый так долго использовал одну и ту же популяцию с инбридингом, что, по сути, создал стандартизированную генетическую популяцию. Результатом стало то, что на них не возникало антител у мышей, – и это оказалось критически важно, потому что сейчас мы понимаем, что, особенно если говорить об изучении иммунной реакции, то, что работает на мышах, не всегда подходит для людей, и наоборот. Если конкретно, то большинство методов иммунотерапии рака не работает на мышах – и это оказалось еще одним скрытым препятствием на пути научного прогресса в этой отрасли.
