И они на самом деле не могли их понять. Никто не понимал сложной биологии. А солидный научный аргумент, не подкрепленный наукой, выдвинуть невозможно.
15. Чтобы выяснить, какие гены T-лимфоцитов не связаны с сигналом самоуничтожения; а гены уже привели к рецептору.
16. Y. Ishida et al., «Induced Expression of PD-1, a Novel Member of the Immunoglobulin Gene Superfamily, upon Programmed Cell Death», EMBO Journal, 1992, 11: 3887–3895, PMCID: PMC556898.
17. Сейчас он – один из директоров программы иммунологической онкологии в Йельском онкологическом центре в Нью-Хавене, штат Коннектикут.
18. B7-HI, третий член семейства B7, является костимулятором пролиферации T-лимфоцитов и выделения интерлейкина-10. См. H. Dong et al., «B7-HI, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion», Nature Medicine, 1999.
19. Лепин Чэнь клонировал человеческий ген PD-L1 и, по его словам, попытался убедить одну компанию разработать и вывести на рынок антитело к нему еще в 2001 году, но безуспешно.
20. Проверка проводилась в Национальных институтах здравоохранения под руководством доктора Сюзанны Топалиан.
21. Дэну Чену достаточно было посмотреть на обеденный стол, за которым он сидел в детстве. Он до сих пор видел там своего отца, физика, который со всей страстью работал над уравнениями, которые помогут воплотить мечту о термоядерном синтезе.
– Все ведь точно так же, правильно? Страстная группа ученых верит в термоядерный синтез как будущее энергетики, и его постоянно ожидают «через двадцать лет», – говорит он. – Прошло уже сорок лет, группа никуда не делась, а термоядерный синтез все равно ждут через двадцать лет. И мне кажется, что беспокоились всегда вот о чем: да, мы маленькими шагами продвигаемся вперед. Знаем, что биологические основания есть. Но неужели что-то полезное для пациентов всегда будет «через двадцать лет»? Никто из нас не мог на самом деле сказать, когда же случится настоящий прорыв, который сделает открытия полезными для большинства пациентов.
22. Один из аргументов в пользу иммунотерапии, который приводит Дэн, заключается в ее ценностном предложении; он излагает его в виде истории о том, как его с Деб однажды пригласили на ужин к друзьям. Дэн сидел на кухне и пил вино, пока хозяйка дома готовила салат. Он начал рассказывать ей о своей работе и о прогрессе, которого удалось добиться в борьбе с раком. Он очень увлекся, говорил взволнованно. Данные клинических испытаний показали, что лекарство поможет пациентам, больным раком, прожить дольше.
– О, здорово! – сказала она. – а насколько дольше?
Дэн сказал ей, что иногда – всего на несколько месяцев.
– И это все? – спросила она. – Я-то думала, вы действительно лечите рак!
Он словно на автомате стал объяснять ей, что рак – это тяжелая болезнь, а эти цифры – средние, и… но он, по сути, оправдывал то, что ему самому не нравилось в отрасли. Да, он занимался разработкой лекарств, и это очень интересно. Да, они добились прогресса, того же самого постепенного прогресса, недели и месяцы постепенно превращались в годы. Именно такой была история лечения рака в течение целого поколения, может быть – двух. Он постепенно откалывает кусочки породы, но прорыва добиться не удается. Да и никому другому – тоже.
Когда в конце девятнадцатого века оборудовали первые лаборатории для исследования рака, целью было излечение. Ученые считали, что это возможно. А почему нет? Другие болезни удалось вылечить с помощью непосредственного изучения, хороших научных данных и больших денег. Новая технология постепенно вырубала просеку в лесу болезней, мучивших человечество в течение столетий. В отрасли приходили лучшие умы. И спустя сто лет им удалось добиться определенного прогресса для больных раком. Но вот способа излечить болезнь они так и не нашли.
23. Тогда было известно, что молекула, которую они нашли, – это белок, экспрессирующийся опухолевыми клетками, но вот о его связи с рецептором на T-лимфоците и тем более о том, что взаимодействие с этим рецептором подавляет реакцию Т-лимфоцитов, никто даже не догадывался. Вместо этого белок сочли очередной потенциальной целью на опухолях, своеобразной молекулярной мишенью, которую можно поразить подходящим антителом. Более типичный подход к разработке противораковых средств в то время состоял в том, чтобы прикрепить это антитело к какому-нибудь яду, который вы доставляли в раковую клетку. Именно этим и собиралась заняться команда до того, как иммунологи сбили их с курса.
24. – Все были готовы поверить, что PD-L1 может сработать для меланомы и рака почки, – объяснял Чен. Эти опухоли отличались сильными мутациями (особенно меланома), и антитела к CTLA-4 тоже давали хорошие результаты в борьбе с ними. – Но даже внутри компании скептики говорили нам: «Я поверю, когда это сработает для рака легких».
25. Это еще один подтип Т-лимфоцита, который называется Т-регулятором или Т-супрессором. Роль этих клеток все еще изучается, но сейчас становится все яснее, что они занимают ключевое положение в системе сдержек и противовесов иммунной реакции; в каком-то смысле это клетки, которые всегда ищут возможности объявить перемирие в иммунной битве. Пока что точно неизвестно, какой процесс более важен: стимуляция реакции Т-лимфоцитов или подавление работы Т-супрессоров; скорее всего, важным окажется и то, и другое.
26. – Мы с Брэдом были близкими друзьями, – говорит Чен. – Благодаря этой дружбе хорошие новости радовали сильнее, они были личной радостью. Но и плохие сильнее огорчали.
Глава седьмая. Химера
1. Доктор Мишель Саделен, комментарий для автора.
2. Основано на работах Така Мака и других.
3. – Зелиг сделал рецептор, а я приставил его к Т-лимфоцитам, – говорит Хву. Они стали использовать Т-клетки пациентов против меланомы, а затем применили ИОЛ для рака яичников, кишечника и груди. Перенацеливание на рак яичника оказалось самым удачным из всех трех – переделанные Т-лимфоциты распознавали антигены клеточной линии рака яичников IGROV.
– Когда мне впервые удалось заставить это работать, я был так рад, – вспоминает Хву. Но успешное перенацеливание было лишь одним из этапов разработки успешной машины для убийства рака. Подобным клеткам нужно еще и уметь оставаться в живых в организме, размножаться, создавая армию клонов, и успешно и селективно убивать выбранный рак. Для этих целей клетки, созданные в NCI, оказались непригодны.
4. Этот CAR-Т был далек от модельного Т-тела 1985 года – он был элегантной, сложной машиной убийства.
– Первое поколение химерных антигенных рецепторов, помещенное в Т-лимфоцит, распознавало целевую молекулу и убивало клетку, – объясняет Саделен. Но они должны еще и размножаться – расти и создавать своих клонов. А еще они должны оставаться функциональными Т-лимфоцитами и сохранять эту функцию со временем. Это требовало дальнейших модификаций. Инновация Саделена состояла в том, что он ввел костимулирующий сигнал и создал так называемый «CAR второго поколения», который распознавал цель, создавал своих клонов и сохранял всю функциональность Т-лимфоцита. Подобная клетка – это «живое лекарство», которое живет столько же, сколько пациент, которому его ввели. Эта работа велась в лаборатории Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга, где Саделен – основатель и директор Центра клеточной инженерии и глава лаборатории генного трансфера и экспрессии генов.
