В том же 2017 году лекарство было одобрено FDA для использования против опухолей, в которых есть конкретная мутация или генетический маркер (микросателлитная нестабильность); «Кейтруда» стала первым лекарством, когда-либо одобренным для этого показания, а также первым противораковым препаратом, который одобрили на основе генетического маркера опухоли, а не органа, в котором появились мутировавшие клетки. Это одобрение, как надеются ученые, станет лишь первым из многих, когда биомаркеры опухоли удастся лучше классифицировать, а раковые клетки – генетически типировать. Если будет известно, что опухоль с определенным биомаркером реагирует на лекарство, это станет куда более эффективным способом определить, кому оно принесет пользу. Такая эффективность пойдет на пользу и пациентам, которые пытаются принять важнейшее решение о том, какую же терапию выбрать, и производителям лекарств, которые устраивают длительные, дорогие клинические испытания для каждого отдельного вида рака.
9. Клинические испытания лекарств специфичны: конкретное лекарство проверяется в качестве метода лечения конкретных раков. Подобные лекарства после одобрения, конечно, можно использовать «не по прямому назначению», для показаний, которые в испытаниях не проверялись, но для того, чтобы оценить безопасность и эффективность этой терапии в сравнении с другими, требуются новые клинические испытания, а на это у пациентов уже может не хватить ни времени, ни здоровья.
10. Эти исходные клинические испытания проводились для меланомы; пембролизумаб тогда еще назывался ламбролизумабом. См. Omid Hamid et al., «Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti-PD-1) in Melanoma», New England Journal of Medicine, 2013, 369: 134–144.
11. Опыт борьбы Ким с ее редкой формой рака сделал ее настоящим вдохновляющим примером для других больных адренокортикальной карциномой.
– Насколько я знаю, сейчас всего четыре человека, больных таким же раком, принимают это лекарство, – рассказала мне Ким. – у большинства больных реакции нет.
Но ее организм отреагировал, и она тут же сообщила об этом на Facebook в группе для больных этим раком, чтобы они тоже смогли попробовать лекарство. Антитело к PD-1 помогло ее иммунной системе уничтожить почти все очаги поражения в легких, но на этом ее борьба с раком не закончилось. В конце концов онколог из Солт-Лейк-Сити сказал, что сможет заказать для нее «Кейтруду», чтобы ей не приходилось каждые три недели летать в Лос-Анджелес – это было неудобно и дорого.
– Это было здорово, – говорит она. Даже парковка была лучше. – Мы летали в Лос-Анджелес, брали там машину напрокат, и нам приходилось оставлять ее на парковке примерно на час [на время лечения], и когда я впервые осознала, что за парковку надо платить, и это обойдется примерно в пятнадцать долларов, то воскликнула: «Что это вообще такое! Вот, теперь точно понятно, что я не в Юте!»
Первые месяцы после восстановления одновременно стали первыми, которые она смогла провести с дочерью, не будучи при этом смертельно больной.
– Это было очень важно, – говорит она. Ей было всего восемнадцать месяцев, когда все это началось, и я для нее всегда была такой. Так что мы провели эти месяцы в походах, в кемпингах, вместе.
Но, несмотря на продолжающееся лечение, «по какой-то причине «Кейтруде» не нравится моя печень, – добавляет она. – Она не хочет убивать рак там». А через несколько месяцев обнаружилось, что оставшийся очаг поражения продолжил расти. Потребовалась еще одна операция («Опухоль была большой, и они почти меня потеряли, я почти умерла»), удаление 70 процентов печени и четверти одного из легких.
– После этого я восстанавливалась почти год, – вспоминает она.
И она восстанавливается до сих пор. Ким не излечилась полностью, но она жива и наслаждается жизнью, несмотря на ежедневные инъекции лекарств для разжижения крови, регулярные сеансы химиотерапии и почти постоянные анализы и все прочие расходы, связанные с болезнью.
– Я точно знаю, что это стало для меня благом, – говорит она сейчас о болезни. – Я стала другим человеком.
Она ценит каждый прожитый день, и ее вера в высшие силы в этой битве лишь укрепляется.
– Лекарство спасло мне жизнь, и я за это благодарна, – говорит Ким. – Я бы ни за что не была сейчас жива, если бы не иммунотерапия.
Приложение А. Типы иммунотерапии: применяемые сейчас и перспективные
1. Описание современного состояния иммунологии дает нам непроницаемый список того, что уже устарело, едва на странице высохли чернила, и этот лист становится все длиннее и больше. Он вырастает каждый месяц благодаря исследованиям по всему миру и новым данным из тысяч клинических испытаний, которые сейчас проводятся. Рассуждения о терапиях, которые уже сейчас видны на горизонте, интересны, но не являются целью этой книги.
2. Среди них – новые биспецифические антагонисты T-клеток, или BITE, разработанные Amgen. BITE атакуют CD19+ (позитивные) злокачественные новообразования B-лимфоцитов и были одобрены FDA в 2015 году под лекарственным названием белимумаб; коммерческое название средства – «Бенлиста».
3. В том числе CD19, CD20, CD33, CD123, HER2, молекула клеточной адгезии эпителия (EpCAM), BCMA, CEA и другие.
4. Данные третьей стадии клинического испытания CheckMate 227, представленные на ежегодном собрании AACR в апреле 2018, показали, что среди пациентов с недавно диагностированным продвинутым немелкоклеточным раком легких с высокой мутационной нагрузкой опухолей те, кто получали комбинацию ниволумаба («Опдиво») и ипилимумаба («Йервой»), демонстрируют значительно большую выживаемость без прогрессирования (ВБП), чем пациенты, получавшие предыдущую стандартную химиотерапию.
В пресс-релизе Американской ассоциации онкологических исследований цитируют доктора Мэттью Хеллмана из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга, который сообщает, что пациенты, получившие комбинированную иммунотерапию, на 42 процента реже демонстрируют прогресс заболевания в сравнении с пациентами, которые получают химиотерапию; выживаемость без прогрессирования в течение года выросла более чем втрое (43 процента против 13 процента, с минимальным временем дальнейшего отслеживания 11,5 месяцев). Процент объективной реакции у пациентов, получавших комбинацию ингибиторов контрольных точек, составил 45,3 %, в сравнении с 26,9 % пациентов, получавших стандартную химиотерапию.
5. Nikolaos Zacharakis et al., «Immune Recognition of Somatic Mutations Leading to Complete Durable Regression in Metastatic Breast Cancer», Nature Medicine, 2018, 24: 724–730.
6. Существует несколько подходов к производству искусственных T-лимфоцитов, которые одновременно совместимы с собственными тканями пациента (и не будут атаковать их) и не будут подвергаться атаке собственной иммунной системы пациента как «не свои»). Одни ученые используют T-лимфоциты, взятые у пациента и специальным образом модифицированные под борьбу с их конкретным раком; другие берут донорские T-лимфоциты, чтобы создать линейку аптечных средств, совместимых с различными иммунными типами (ГКГС). Многообещающий третий путь избрали доктор Саделен и другие: они хотят начать с нуля и создать «универсальный донорский» T-лимфоцит, который затем можно будет оборудовать для распознавания любых опухолевых антигенов, какие понадобится. Новейшие достижения по вставке генов в T-лимфоциты, связанные с технологией CRISPR, возможно, позволят сконструировать третье поколение клеток CAR-T: они будут выращиваться в культуре из стволовых клеток и распознавать сразу несколько целей, снижая токсичность, возникающую при избыточном выделении цитокинов, а может быть, даже удастся сконструировать (или, если точнее, генетически модифицировать) такие клетки CAR-T, которые не будут поддаваться на какие-либо уловки рака и переживут попытки подавления и истощения со стороны факторов микросреды опухоли.
