По поводу полиморфизмов (мутаций). Факторы свертывания крови – белки. Строение белков кодируется генами. Ген – это определенная последовательность звеньев (нуклеотидов) в цепочке молекулы ДНК (ДНК, с вашего позволения, представлять не буду). Если в цепочке какие-то звенья заменены на другие, это может повлиять на свойства кодируемого белка. А может не повлиять. Да, а цепочек этих в каждой ДНК – две. Замены определенных звеньев цепочек ДНК в популяции встречаются с определенной частотой. Например, у большинства «белых» европейцев в гене V фактора в позиции 1691 обычно стоят нуклеотиды G (гуанин). Если в обеих цепочках – обозначение GG. Примерно у 95 %. Еще у 4,5 % в одной из цепочек G заменяется на A (аденин). Обозначение – GA. А еще у 0,2 % населения в обеих цепочках G заменено на A. Обозначение – AA. Если замена только в одной цепочке (вариант GA) – это гетерозиготный полиморфизм. Если в обеих (вариант AA) – это гомозиготный полиморфизм. Гомозиготные изменения обычно более «сильные», но встречаются намного реже, чем гетерозиготные. В какой-то момент времени было установлено (и потом неоднократно доказано), что у людей с вариантом GA венозные тромбозы встречаются чаще, чем у людей с вариантом GG. А у людей с вариантом AA – еще чаще. Впервые выявили зависимость риска венозных тромбозов от этого полиморфизма при обследовании одной семьи в городе Лейден, отсюда и пошло название «Лейденская мутация», или «мутация Лейден». Потом нашли похожие изменения в других позициях гена V фактора и появились «мутация V фактора Кэмбридж», «мутация V фактора Гонг-Конг». Они очень редкие и практического значения не имеют. Более того, многочисленные варианты изменения гена V фактора, влияющие на его функцию, в значительной мере «перекрываются» не генетическим анализом, а оценкой этой функции в анализе АПС-резистентности.
II фактор свертывания – это протромбин, так что иногда этот полиморфизм называют полиморфизмом в гене протромбина. Что важно знать про генетические тромбофилии?
• На сегодняшний день доказана ассоциация с венозными тромбозами только для двух видов полиморфизмов: V и II факторов.
• Наличие какого-то полиморфизма вовсе не означает обязательную склонность к образованию тромбов; и наоборот: тромбофилия – понятие куда более широкое, чем два указанных генетических теста, и при поиске тромбофилии генетического тестирования недостаточно.
• Гомозиготные варианты встречаются довольно редко, а гетерозиготные варианты являются весьма слабыми факторами риска тромбозов. Не сильнее, чем определенная группа крови.
• Гетерозиготные полиморфизмы генов V и II факторов условно относят к «слабым» тромбофилиям, а дефициты протеинов C, S и антитромбина, а также гомозиготные полиморфизмы генов V и II факторов или сочетание нескольких гетерозиготных – к «сильным», или «тяжелым», тромбофилиям.
• Обследование на тромбофилию нужно проводить тогда, когда его результат может повлиять на тактику лечения пациента или оценку риска тромбозов у его родственников.
Очень часто для обозначения полиморфизмов V и II факторов используется термин «мутация». Мне не очень нравится такой подход, потому что он сразу придает выявленным изменениям негативный смысл, что в корне неверно. С описанными полиморфизмами живут десятки тысяч людей, которые и знать не знают о том, какой у них вариант гена и у которых никакая склонность к тромбозам не проявляется. Очень показательна аналогия с группой крови. Некоторое время назад было доказано, что у людей со II, III и IV группами крови по системе AB0 венозные тромбозы случаются примерно в два раза чаще, чем у людей с 0(I) группой. Чтобы каждый раз не перечислять все три группы крови, был введен термин «не-0 группа крови» («не нулевая», «не первая» группа). Причем вторая и третья группы ассоциированы с 1,6–1,8-кратным повышением риска тромбоза, а IV группа – почти с четырехкратным. При этом мы не записываем автоматически людей со II, III и IV группами крови в больные тромбофилией! «Сила» гетерозиготных полиморфизмов II и V факторов примерно равна и даже уступает «силе» не нулевой группы крови, это менее значимые факторы! Мы их учитываем в определенных ситуациях, но переоценивать их значение не стоит.
Когда, кого и зачем обследовать на тромбофилии?
Одна из типичных ситуаций сегодняшнего дня – назначение колоссального количества анализов, никак не доказавших свою связь с тромбозами, и назначение некоего лечения по наитию на основании этих анализов. Имитируется бурная деятельность и видимость контроля над рисками осложнений, хотя в реальности человек может не получить защиту тогда, когда она действительно нужна. Я уже приводил довольно очевидное положение, что исследование (анализ, какое-то инструментальное обследование, даже просто осмотр врачом) должно выполняться тогда, когда его результат может изменить назначения, повлиять на тактику лечения. Это положение в полной мере касается и обследования на тромбофилию, и оно рефреном звучит в большинстве рекомендаций профессиональных сообществ последних лет.
Когда же выявление какой-то тромбофилии может повлиять на тактику ведения пациента, а когда такое исследование излишне? Пройдемся по основным сценариям, в которых возникает идея искать склонность к тромбозам.
1. Уже был тромбоз, и хочется обезопасить себя в будущем в ситуациях повышенного риска (плановая большая операция, беременность, прием эстрогенсодержащих контрацептивов, КОК). Поиск тромбофилии бессмысленен. Сам факт перенесенного тромбоза автоматически относит пациента в группу высокого риска повтора тромбоза в перечисленных ситуациях, и защита от тромбоза должна проводиться по максимуму. Причем отсутствие тромбофилии не уменьшает риск рецидива тромбоза! То есть в описанной ситуации выявление тромбофилии не должно влиять на характер защиты от тромбозов, а отрицательный результат может сформировать ложное чувство безопасности при действительно больших рисках.
2. Уже был тромбоз, не надо ли обследовать родственников пациента? Иногда это может быть целесообразно, но не при всяком тромбозе и не всякого родственника. Допустим, у молодого человека развился неспровоцированный высокий (проксимальный) тромбоз глубоких вен. Обследование его дедушки вряд ли будет иметь практическую ценность для дедушки. А вот обследование родной сестры может иметь значение при оценке рисков для сестры в случае планирования беременности, приема КОК и даже просто для жизни. Многие специалисты при выявлении у родственника пациента с тромбозом «тяжелой» тромбофилии вполне резонно порекомендуют воздержаться от травмоопасных хобби или видов спорта. Однако в этом вопросе есть нюанс. Допустим, при обследовании сестры описанного выше молодого человека с тромбозом глубоких вен никакой тромбофилии выявлено не будет. Но это не значит, что у нее нет склонности к тромбозам! Напротив, доказано, что у нее риск тромбозов повышен даже в отсутствие известных тромбофилий! Тогда зачем обследование? Надо автоматически рекомендовать ей воздержаться от приема КОК и проводить тромбопрофилактику в ситуациях высокого риска.
Если у пациента с тромбозом есть близкий родственник с «тяжелой» тромбофилией, ему стоит отказаться от травматичных видов спорта и опасных хобби.
