Службу Афанасий начал в 15 лет, когда отец отвёз его в Псков и записал в тамошний полк. Ордин-Нащокин в продвижении по служебной лестнице не мог опираться, подобно многим другим, на знатность происхождения. Карьеру он делал только благодаря своим личным качествам, уму и образованности.
В начале 1640-х Ордины-Нащокины перебрались в Москву, и вскоре Афанасий Лаврентьевич получил первое серьёзное поручение. В 1642 году его направили на русско-шведскую границу для утрясания вопросов спорных территорий близ рек Меузице и Пижвы. Ордин-Нащокин удивил начальство глубоким погружением в суть проблемы. Он изучил в местных архивах писцовые книги, опросил окрестных жителей и убедил шведов вернуть захваченные ими покосные луга.
После такого дипломатического успеха Ордина-Нащокина перекинули на южные рубежи – в Молдавию, чтобы выяснить, не готовится ли антироссийский союз Турции и Польши. В октябре 1642 года Афанасий Лаврентьевич с тремя помощниками прибыл в Яссы, где развернул настоящую шпионскую сеть. Из столицы Молдавии он узнавал, о чём спорили на польско-литовском сейме и что шептали визири султану в Константинополе. Через полгода наблюдений он посоветовал Москве отправить к султану посольство и дал возглавлявшему его Ивану Милославскому подробные инструкции. В результате замысел антироссийского союза был сорван, Москва обезопасила южные границы от крымских набегов и смогла сосредоточить усилия для противостояния с Польшей. Навыки дипломатического анализа пригодились Ордину-Нащокину и в 1644 году, когда он предсказал невозможность в ближайшее время польско-датского союза против России.
Карьерный рост споткнулся в 1645 году, после смерти царя Михаила Фёдоровича. При дворе Алексея Михайловича Ордин-Нащокин поначалу не нашёл для себя достойного места и уехал в своё псковское имение. Там его застала весть о хлебных бунтах неурожайного 1650 года. Афанасий Лаврентьевич направил в Москву два проекта подавления этих волнений. Документы были по достоинству оценены, и Ордина-Нащокина вернули в столицу.
В середине 1650-х годов Афанасия Лаврентьевича назначили воеводой в Друю, городок неподалёку от шведских владений в Прибалтике. Новый воевода развернул бурную деятельность, в первую очередь дипломатическую. После затеянных им переговоров шведские войска покинули окрестности Друи, в которых хозяйничали уже несколько лет, а жители Риги начали подумывать о преимуществах русского подданства. Из Друи неслись сообщения не только в Москву. Ордин-Нащокин вёл переписку с курляндским правительством, с иностранными послами в Варшаве, принимал у себя австрийского посла. В конце концов ему удалось войти в доверие к герцогу курляндскому Иакову, и 9 сентября 1656 года Курляндия подписала договор о дружбе и союзе с Москвой, став фактически русским протекторатом.
В 1656 году началась война со Швецией. Ордин-Нащокин понимал, как необходимы России выход к Балтике и порты на побережье. Его назначили воеводой города Кокнесе, и он получил в управление всю завоёванную русскими войсками территорию Лифляндии. Ордин-Нащокин считал главным стратегическим противником России Швецию и уговаривал царя замириться с Польшей и объединиться с нею против общего северного противника. Шведские дипломаты с тревогой писали в Стокгольм о планах «русского Ришелье», как они его называли.
Момент казался удачным: против Швеции сложилась коалиция из Речи Посполитой, Германской империи, Дании и Бранденбурга. Ордин-Нащокин убеждал Алексея Михайловича присоединиться к этому союзу. Однако царю Речь Посполитая представлялась не союзником, а противником в борьбе за Украину. Пожаловав Ордину-Нащокину чин думного дворянина, государь поручил ему начать секретные переговоры и «у шведов выговорить в нашу сторону в Канцах (Ниеншанц) и под Ругодивом (Нарва) корабельные пристани и от тех пристаней для проезда к Кореле на реке Неве город Орешек, да на реке Двине город Кукуйнос, что теперь Царевичев-Дмитриев, и иные места, которые пристойны».
20 декабря 1658 года в Валиесаре было подписано трёхлетнее перемирие со Швецией, по которому Россия сохраняла все завоевания в Прибалтике и фактически получала выход к морю. Царь был очень доволен: теперь ему ничего не мешало бороться с Польшей за Украину. Однако торжествовал он недолго. В 1660 году умер шведский король Карл X, а его наследнику условия перемирия не нравились. Россия опять оказалась под угрозой войны на два фронта, и царь приказал спешно заключить мир на любых условиях, отказавшись от всех завоеваний и даже соглашаясь выплатить денежную компенсацию. Все усилия Ордина-Нащокина пошли прахом. Он попросил царя освободить его от участия в новых переговорах, и позорный Кардисский мир со Швецией подписал боярин Прозоровский.
Ордин-Нащокин продолжал убеждать царя, что завоевание Прибалтики важнее присоединения Украины, однако Алексей Михайлович считал по-иному. И «бросил» своего лучшего дипломата на переговоры с Польшей. Пять лет с переменным успехом Россия и Речь Посполитая пытались договориться о будущем Украины и её границах. Наконец 9 февраля 1667 года великий и полномочный посол Афанасий Ордин-Нащокин подписал в деревне Андрусово под Смоленском перемирие сроком на 13 с половиной лет, по которому России передавались Смоленск, Чернигов и вся Левобережная Украина. По предложению Афанасия Лаврентьевича русские дипломаты с объявительными грамотами об этом перемирии отправились в Англию, Бранденбург, Голландию, Данию, Испанию, Персию, Турцию, Францию, Швецию и Крым. С собой послы везли также предложения государям этих стран о дружбе и мире с Россией.
Царь пожаловал Ордину-Нащокину чины ближнего боярина и дворецкого, отдал под его начало Посольский приказ. Летом 1667 года Афанасий Лаврентьевич получил титул «Царственные большие печати и государственных великих посольских дел оберегателя», то есть, говоря по-европейски, канцлера. В его ведении также находились Смоленский разряд, Малороссийский приказ, чети Новгородская, Галицкая и Владимирская и некоторые другие приказы. Ордин-Нащокин стал фактическим главой правительства и вторым человеком в Московском государстве.
Свалившейся на него властью он пользовался умело, чётко наладив работу Посольского приказа. Ко многим европейским дворам были отправлены постоянные представители, например, в Варшаву поехал дьяк Василий Тяпкин «для бытия тамо навсегда резидентом». Не забывал новый глава МИДа и про Восток: в Хиву, Бухару и Индию были направлены посольства. Сведения, полученные от собственных дипломатов, а также другую зарубежную информацию в Посольском приказе анализировали, структурировали и излагали на страницах рукописного бюллетеня «Куранты», издававшегося в единственном экземпляре, – предшественнике типографских газет.
Одним из первых начинаний канцлера было составление Новоторгового устава, определившего основы внешнеэкономической деятельности Российского государства. Документ носил явно протекционистский характер. Отменялись внутренние пошлины и многочисленные сборы для русских купцов, зато для иностранцев пошлины повышались почти в четыре раза. Кроме того, заезжие купцы должны были платить сборы золотом и ефимками, на которые государство устанавливало специально заниженный курс. Полученную таким образом дешёвую иностранную звонкую монету перечеканивали в Москве, отчего казна получала до 30 % прибыли. Ордин-Нащокин заботился и о развитии отечественной промышленности, он всячески поддерживал зарождавшиеся металлургические, стекольные, кожевенные и другие предприятия. Он считал полезным перенимать западный опыт, утверждая, что «доброму не стыдно навыкать и со стороны, даже у своих врагов», и активно зазывал иностранных специалистов для обучения русских коллег. Находившаяся в Москве Немецкая слобода начала быстро расти именно при Ордине-Нащокине.
