Все это замечательно, но что делать с полученной информацией? Некоторые исследователи рассуждают о трансплантации митохондрий зародыша в клетки взрослого человека (на техническом языке она называется «генная терапия путем переноса митохондриальной ДHK»), однако эта идея «лечения от старости» лично мне кажется абсурдной. В каждой клетке тела содержится около 100 митохондрий, так что в каждом из нас насчитывается примерно 1,5 миллиона миллиардов митохондрий. Вряд ли мы сумеем что-то кардинально изменить, просто добавив несколько новых митохондрий. Кроме того, можно ввести митохондрии в яйцеклетку. Такую процедуру (так называемый цитоплазматический перенос) используют при бесплодии: содержимое яйцеклетки женщины, способной иметь ребенка, вместе с донорской спермой вводят в яйцеклетку бесплодной женщины. С помощью этой технологии на свет появилось уже множество детей (самый первый родился в июне 1997 г.). Но даже с учетом моей личной благодарности медикам за развитие методов искусственного оплодотворения я не считаю хорошим решением применение «репрогенетических методов» для формирования будущего ребенка, не говоря уже о формировании старости.
Даже если оставить в стороне этическую сторону проблемы цитоплазматического переноса, остаются сложные технические вопросы. Яйцеклетки являются объектом естественного отбора. Из 7 млн яйцеклеток, развивающихся в женском зародыше, лишь несколько сотен допускаются к овуляции при достижении половой зрелости: одна клетка из 20 тыс. Причины столь строгого отбора непонятны. Возможно, они связаны со сложным взаимодействием между ядром и митохондриями и даже с пространственным распределением митохондрий в яйцеклетке. Важно, что, если митохондрии не в порядке, яйцеклетка не пройдет отбор.
Если же яйцеклетку заставляют развиваться в искусственных условиях, у потомства могут наблюдаться нарушения энергетического метаболизма. Отчасти это объясняет многочисленные неудачи клонирования, в ходе которого чужеродное ядро пытаются встроить в яйцеклетку, из которой удалено собственное ядро, и стимулируют развитие с помощью электрошока. Джон Аллен, о котором я уже писал в главе 13, и его жена Кэрол выдвигают именно этот аргумент. Они связывают преждевременное старение клонированных животных, таких как овечка Долли, с загрязнением яйцеклетки митохондриями. Долли была клонирована путем слияния целой соматической клетки, содержащей митохондрии, с лишенной ядра яйцеклеткой. В соответствии с идеей Аллена Долли постарела раньше времени (в пять лет у нее уже развился артрит) по той причине, что многие из ее митохондрий достались ей от овцы, которой уже было шесть лет. Таким образом, Долли изначально была не овечкой, а взрослой овцой. Ее биологический возраст на шесть лет превышал количество прожитых лет. О возможности проверки этой гипотезы Аллен писал в статье, опубликованной в 1999 г. (см. раздел «Дополнительная литература»).
Удивительно, что цитоплазматический перенос и клонирование вообще работают. Я не сомневаюсь, что со временем многие технические сложности будут преодолены, но мне кажется, общество должно задуматься над тем, стоит ли таким способом решать проблему старения. Но, если не прибегать к генетическим манипуляциям, что еще мы можем сделать? Мы знаем, что митохондрии разных видов организмов различаются между собой, да и наши собственные митохондрии изменяются на протяжении жизни. Эти изменения контролируются не только генами, но также диетой, физической активностью и гормонами.
Одним из параметров, с которым коррелирует продолжительность жизни, является липидный состав митохондриальных мембран. Все биологические мембраны представляют собой двойной липидный слой, во внутреннем пространстве которого сосредоточены гидрофобные «хвосты» молекул из обоих слоев. Внутри двойного слоя располагаются белки, как островки пемзы в океане жира. Особенно много белков содержится во внутренней мембране митохондрий, они образуют сотни дыхательных цепей, обеспечивающих клетку энергией. Около 60% митохондриальной мембраны образовано белками. Как работа любого механизма, работа дыхательной цепи зависит от «смазки», которую обеспечивают липидные компоненты мембраны. Состав липидов имеет чрезвычайно большое значение для функционирования митохондрий, как тип масла для работы двигателя. Если смазка неэффективна, митохондрии выделяют больше свободных радикалов и производят меньше энергии, что приводит к нарушению метаболизма клетки. Важнейшим липидом митохондриальной мембраны является кардиолипин.
В состав молекулы кардиолипина входят остатки четырех жирных кислот, которые могут быть ненасыщенными (содержать двойные связи) или насыщенными (не содержать двойных связей). Мембрана, содержащая ненасыщенные жирные кислоты, остается жидкой (ненасыщенные жиры образуют жидкие масла, а насыщенные — более твердые). Дело в том, что двойная связь делает молекулы жирных кислот более гибкими. Однако за гибкость приходится расплачиваться: двойные связи легко окисляются. Природа нашла компромисс, который определяется необходимой производительностью митохондрий. Например, для обеспечения высокой скорости метаболизма нужны жидкие мембраны, а для долгой жизни — устойчивость к окислению.
Учитывая эти факторы, Рейнальд Памплона, Густаво Барха и их коллеги из Университета Ллейды в Испании сравнивали состав жирных кислот в мембранах митохондрий разных видов организмов от крыс до лошадей и от голубей до попугаев. Они обнаружили удивительную корреляцию. В митохондриальных мембранах животных с большой продолжительностью жизни содержится мало сильно ненасыщенных жирных кислот, таких как докозагексаеновая (шесть двойных связей) или арахидоновая (четыре двойные связи) кислоты, но много слабо ненасыщенных кислот с двумя или тремя двойными связями, таких как линолевая кислота. Другими словами, чем больше продолжительность жизни, тем слабее степень ненасыщенности жирных кислот. Состав мембранных липидов слегка зависит от характера питания, но в целом животные превращают одни кислоты в другие, которые требуются для синтеза мембран. Например, в питании лабораторных мышей нет докозагексаеновой кислоты (она легко окисляется), но в их митохондриях содержится 8% этой кислоты. Напротив, фураж для лошадей богат предшественниками докозагексаеновой кислоты, но в митохондриях ее концентрация не превышает 0,4%. Вот такая ситуация: состав мембран митохондрий влияет на их функцию и нашу продолжительность жизни, но изменить его с помощью диеты не так-то просто.
Дальше — больше. По мере старения организма митохондриальные липиды становятся все более ненасыщенными. У старых мышей доля сильно ненасыщенных жирных кислот вдвое выше, чем у молодых, а доля слабо ненасыщенных кислот пропорционально ниже. В результате митохондрии становятся более чувствительными к окислению и теряют «смазку» — кардиолипин. Содержание кардиолипина в митохондриях старых крыс снижено вдвое. В человеческом организме, по-видимому, тоже происходит нечто подобное. Таким образом, чтобы жить долго, мы должны ограничивать содержание сильно ненасыщенных жирных кислот в наших митохондриях, однако в реальности этот показатель как раз повышается. Диета практически не может нам помочь, но нет ли иного способа повлиять на этот процесс?
Да, такой способ есть. Состав митохондрий только отчасти зависит от питания, но и происходящие с нами изменения только отчасти обусловлены нашими генами. Я имею в виду, что активность генов (характер их экспрессии) может изменяться, даже если их nocледовательность остается без изменений. Чтобы обратить вспять возрастные изменения, требуется обратить изменение экспрессии генов, а это сделать гораздо легче, чем изменить саму последовательность. Например, ограничение калорийности питания крыс позволяет обратить возрастные изменения состава и функции митохондрий и сделать их менее уязвимыми по отношению к окислению. Другими словами, неумолимый процесс угасания функции митохондрий с возрастом отчасти является физиологическим, а не полностью патологическим. Пока мы не знаем, способствует ли ограничение калорийности питания аналогичным изменениям в митохондриях человека, но я не вижу причины, почему этого не может быть.
