Так осуществляется передача сигнала в клетке. Подробности данного процесса изучают (часто с неудовольствием) все будущие биохимики и клеточные биологи. Это стандартная коммуникационная система клетки, позволяющая усилить исходный сигнал и устранить «шум». Описание процесса напоминает описание работы телеграфа. В обоих случаях наибольший интерес представляет не путь передачи информации, а ее содержание.
Ответ можно получить путем подробного анализа самих генов. Последовательности этих генов примитивной нематоды имеют сходство с последовательностями аналогичных генов других организмов. Как мы обсуждали в главе 8, сходство последовательностей обычно говорит не только о единстве происхождения, но и о единстве функций. В данном случае сходство последовательностей генов аge и daf выдаeт глубокое эволюционное родство, связывающее нематоду с дрозофилой, мышью и человеком. Гены аge и daf этих организмов удивительным образом похожи на гены нематоды. В каждом случае они кодируют элементы сигнального пути, а сигнал подают гормоны небольшого семейства — семейства инсулина.
Инсулин входит в группу родственных гормонов, оказывающих серьезное влияние на метаболизм клетки. Функция гормонов в организмах разных видов различается, но в целом инсулин и родственные гормоны контролируют питание, размножение и продолжительность жизни. Инсулин стимулирует рост организма: в присутствии инсулина клетки тела быстро захватывают глюкозу и запасают в форме углевода гликогена. Усиливается синтез белков и жиров, что способствует увеличению массы тела. Останавливается расщепление гликогена и белков для получения энергии. По мере потребления глюкозы ее содержание в крови снижается. Противоположное действие оказывает глюкагон, который восстанавливает нормальный уровень глюкозы в крови. Можно сказать, что в плане развития инсулин символизирует изобилие. Присутствие глюкозы свидетельствует об обилии пищи: сейчас хороший момент для роста — завершай развитие, размножайся! Пользуйся случаем!
Если этот сигнал настойчиво повторяется, например при обилии глюкозы в пище, боевой клич подхватывают и другие гормоны семейства, действующие более длительное время. Высокий уровень глюкозы в крови стимулирует выработку гормона роста, который, в свою очередь, способствует синтезу инсулиноподобных факторов рocтa (IGF). Эти молекулы по структуре и функции напоминают инсулин, но оказывают еще более сильное действие. Они стимулируют синтез новых белков, активизируют рост, деление и дифференциацию клеток. Важно, что IGF также модулируют действие половых гормонов, влияющих на половое созревание, менструальный цикл, овуляцию, имплантацию яйцеклетки и развитие зародыша. Мутация гена IGF-1 приводит к задержке развития первичных половых признаков.
Именно в этом может заключаться связь между плодовитостью и продолжительностью жизни, лежащая в основе гипотезы одноразовой сомы. При обилии еды происходит образование инсулина и IGF. Организм готовится к половому созреванию и размножению, не заботясь о продолжительности жизни. Вот он, момент выбора, контролируемый генетическим переключателем: размножение или долгая жизнь. Вполне вероятно, что у нематод этим переключателем является транскрипционный фактор, кодируемый геном daf-16.
В таком случае «механизм долгожительства» работает примерно следующим образом. При постоянно низком уровне глюкозы в крови уровень инсулина и IGF остается низким. Рецепторы в клеточной мембране, которые должны передавать сигнал, не работают. Распространяющие информацию вторичные мессенджеры молчат. В норме эти мессенджеры должны блокировать действие белка daf-16, но, когда их нет, daf-16 переключается и координирует транскрипцию ряда специфических генов, продукты которых обеспечивают нематоде долгую жизнь, позволяя дождаться лучших времен. Кроме того, белок daf-16 активирован при мутации гена daf-2, кодирующего мембранный рецептор инсулина. В этом случае сигнал инсулина не попадает в клетку, daf-16 переключается «на долгую жизнь», и организм ведет себя так, как будто инсулина нет: он становится нечувствительным к действию инсулина.
Таким образом, мутация daf-2 делает червей нечувствительными к инсулину. Интересно, что такой же эффект наблюдается при сенсорной недостаточности
[68]. Если нематода считает, что еды нет, она производит меньше инсулина и живет дольше, даже если вокруг изобилие еды и она питается! Таким образом, у червей долгожительство можно отделить от метаболизма с помощью силы мысли (или по крайней мере путем обмана).
Такое же влияние инсулин и IGF оказывают на продолжительность жизни дрозофил и мышей, так что старение червей, насекомых и млекопитающих, по-видимому, контролируется сходными сигналами. В 2001 г. Дэвид Кленси, Дэвид Джемс, Линда Партридж и их коллеги из Университетского колледжа Лондона в статье в журнале Nature описали мутантный штамм дрозофилы с такими же дефектами инсулинового сигнального пути, как у нематод с мутантным геном daf-2. Максимальная продолжительность жизни таких дрозофил на 50% больше, а устойчивость к стрессу выше, чем у нормальных насекомых. Интересно, что долгоживущие дрозофилы были карликами. Ученые провели параллель с карликовыми мышами, которые тоже дольше живут, нечувствительны к стрессу и практически наверняка лишены фактора IGF-1. По некоторым данным, у человека рост тоже связан с продолжительностью жизни: популяционные исследования показывают, что невысокие жилистые мужчины (человеческий эквивалент карликовой мыши) в среднем живут на 5 — 10 лет дольше, чем высокие и крупные. Комплекс Наполеона, по-видимому, включает в себя не только агрессивность, но также выносливость и увеличение продолжительности жизни. Так что не стоит расстраиваться по этому поводу.
Нечувствительность к инсулину обеспечивает долгожительство! Это немыслимое заключение подчеркивает сложность и неоднозначность науки. У человека нечувствительность к инсулину и IGF совсем не является положительным фактором. Такая ситуация приводит к развитию диабета II типа и метаболическим нарушениям. В странах Запада эта форма диабета становится эпидемией и, возможно, является важнейшей медицинской проблемой западного образа жизни. Люди с диабетом II типа не живут дольше, а напротив, подвержены более высокому риску инфаркта, инсульта, слепоты, почечной недостаточности, гангрены и ампутации конечностей. Средняя продолжительность жизни больных как минимум на 10 лет меньше, чем у населения в целом.
Такое расхождение показаний привело к тому, что многие исследователи считают неправомерным использовать нематод в качестве модели для изучения старения людей. Я полагаю, что они ошибаются. Безусловно, необходимо задумываться о применимости данных, полученных на животных моделях, для анализа состояния человека. Конечно, человек намного сложнее крохотной нематоды. Однако существуют веские основания утверждать, что в обоих случаях происходят сходные процессы, только приводят они к совершенно разным результатам.
