Изменение экспрессии генов обезьян, находящихся на низкокалорийной диете, по-видимому, не направлено на преодоление стресса. Экспрессия индуцируемых стрессом белков у них скорее ослабевает, чем усиливается. Объяснить это можно следующим образом. Человек живет примерно вдвое дольше шимпанзе, которые, в свою очередь, живут дольше макак резус. Механизм нашего долгожительства, по всей видимости, связан с более эффективной сопротивляемостью стрессу. Как мы увидим в следующей главе, при возрастных заболеваниях тоже происходят стрессовые реакции, часто связанные с теми же генами и их продуктами. Например, с возрастом у макак резус активируется синтез как минимум 18 стрессовых белков, включая металлотионеин и различные ферменты, участвующие в репарации ДНК. Если только низкокалорийную диету не вводить с самых ранних лет жизни, трудно понять, как наложение одного стрессового ответа на другой может дополнительно продлить нашу жизнь. Однако в эксперименте с макаками резус изменение экспрессии генов, связанное с переходом на низкокалорийную диету в середине жизни, по-видимому, снижает метаболический стресс в организме. Другими словами, важным параметром является не устойчивость к стрессу как таковая, а степень стресса. Она может быть понижена путем усовершенствования стрессового ответа или посредством ослабления стресса.
Пришло время остановиться и подвести некоторые итоги. Гипотеза одноразовой сомы гласит, что продолжительность жизни определяется равновесием между ресурсами организма, направленными на размножение и на поддержание сохранности организма. Поддержание сохранности организма реализуется двумя путями — прежде всего за счет предотвращения повреждений, а также путем исправления повреждений. Эффективность предотвращения повреждений в значительной степени зависит от скорости образования и удаления свободных радикалов. Эффективность репарации обусловлена скоростью обновления поврежденных молекул ДНК, мембран и белков. Система репарации работает эффективно, если сама не подверглась повреждениям. Свободные радикалы действуют на любые молекулы, так что они способны повреждать систему репарации и кодирующие ее гены в той же степени, что и все другие молекулы. В результате недостаточная эффективность предотвращения свободнорадикальных процессов приводит к недостаточной эффективности репарации.
Скорость старения зависит от количества ресурсов организма, направленных на предотвращение и репарацию повреждений. Эти ресурсы запрограммированы на генетическом уровне, но на их распределение влияют внешние факторы, такие как количество пищи или вероятность размножения. Механизм переключения между размножением и продолжительной жизнью в общих чертах один и тот же у нематоды, дрозофилы, крысы и человека, однако реакции на переключение разные. У нематод увеличение продолжительности жизни, по-видимому, достигается путем усиления синтеза индуцируемых стрессом белков, у макак резус — подавлением метаболизма кислорода и снижением скорости метаболизма. Учитывая роль естественного отбора, ответ всегда определяется соотношением затрат и поэтому зависит от уже существующего в системе уровня стресса. Нематоды в норме вырабатывают несколько стрессовых белков в небольшой концентрации, так что могут активизировать их синтез. Напротив, макаки резус вырабатывают гораздо больше разных стрессовых белков в гораздо более высокой концентрации. Для них гораздо более эффективный путь состоит не в дополнительном повышении концентрации индуцируемых стрессом белков, а в подавлении метаболизма. Но вне зависимости от механизма результат в любом случае сводится к ослаблению стресса в системе, что позволяет животным пережить тяжелые времена и начать размножаться при нормализации условий. Таким образом, стресс можно преодолеть либо за счет активации синтеза стрессовых белков, либо за счет снижения скорости дыхания и интенсивности воспалительных реакций. В любом случае секрет долгой жизни заключается в снижении метаболического стресса.
По-видимому, аналогичные механизмы влияли на эволюцию продолжительности жизни организмов, не испытывающих давления хищников или голода. Продолжительность жизни отражает скорость накопления повреждений, которая зависит от скорости метаболизма, образования и устранения свободных радикалов и эффективности систем репарации. В таком ракурсе скорость метаболизма можно рассматривать в качестве фактора, влиявшего на эволюцию гигантизма (см. главу 5). Увеличение размера позволяет снижать скорость метаболизма и, следовательно, повышать продолжительность жизни. Высокий уровень кислорода ограничивает продолжительность жизни современных животных. Возможно, гигантизм животных каменноугольного периода позволил снизить скорость метаболизма в условиях повышения концентрации кислорода в атмосфере. В любом случае увеличение продолжительности жизни зависит от эффективности предотвращения и репарации повреждений, вызванных свободными радикалами. Поэтому логично заключить, что свободные радикалы кислорода являются одной из важнейших причин старения и что теоретически старение можно замедлить путем изменения экспрессии генов, отвечающих за поддержание сохранности тела.
Если старение, в самом деле, является результатом действия свободных радикалов, нам придется найти ответы на два трудных вопроса. Во-первых, каким образом старение сдерживается вплоть до периода половой зрелости (что в нашем с вами случае составляет три десятилетия и более)? Во-вторых, как некоторые клетки, в частности бактериальные, опухолевые и половые, умудряются избежать старения? Вообще говоря, это удается не только отдельным клеткам, но и некоторым животным: например, гидры (небольшие животные со щупальцами, пресноводные родственники морских анемонов), кажется, не стареют никогда. Они живут в мелких, насыщенных кислородом водоемах и не демонстрируют никаких признаков старения. Как им удается избежать пагубного воздействия свободных радикалов?
Чтобы ответить на вопрос о времени наступления старения, обратимся к изучению митохондрий и их функций в клетке. Вспомните, что когда-то митохондрии были свободноживущими бактериями, которые затем превратились в органеллы растений и животных, отвечающие за метаболизм кислорода. В главе 8 мы выяснили, что митохондрии сохранили следы прежней независимости, в частности собственную ДНК и древний способ деления — простое расщепление надвое, не связанное с половым размножением. Таким образом, митохондрии — бесполые генетические системы, которые реплицируются независимым образом внутри организмов, размножающихся половым путем. Важнейшую роль в их функционировании играет их собственная ДНК. При повреждении митохондриальной ДНК митохондрии работать не могут. Нельзя создать митохондрию только на основе ядерных генов. Таким образом, все дышащие кислородом животные полностью зависят от целостности митохондриальной ДНК. Если следующее поколение получает в наследство поврежденные митохондрии, оно будет больным или сразу погибнет.
Впервые митохондриальную теорию старения предложил автор свободнорадикальной теории Денам Харман. Позднее его идеи развивал Джейм Мигель из Института нейронаук в Аликанте (Испания) и другие ученые. Суть идеи в следующем. Свободные радикалы образуются постоянно и в непосредственной близости от митохондриальной ДНК. Митохондриальная ДНК «голая» — она не связана с белками и поэтому незащищена. Более того, митохондрии имеют лишь рудиментарную систему репарации ДНК. Поэтому ошибки в митохондриальной ДНК накапливаются очень быстро. Поскольку митохондрии очень редко вступают в «половые отношения», сливаясь друг с другом, такие ошибки нельзя ликвидировать путем рекомбинации. По этой причине скорость мутаций митохондриальной ДНК в ходе эволюции намного выше скорости мутаций ядерной ДНК
[74]. Ситуация неприятная: наиболее опасный клеточный отдел содержит самую незащищенную ДНК. Это порочный круг: мутированные митохондриальные гены направляют синтез дефектных дыхательных белков, которые пропускают больше свободных радикалов, вызывающих дополнительные повреждения ДНК. Этот процесс неизбежно должен приводить к старению и смерти. Вообще говоря, удивительно, что при этом мы живем так долго.
