Характерным для БА является отложение патологического амилоидного белка (бета-амилоид-протеина) в паренхиме и в стенках сосудов головного мозга в виде сенильных бляшек. Описаны гибель и значительное уменьшение популяции нейронов, особенно в области гиппокампа, голубого пятна, в височно-теменной области, в лобной коре; появление внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений, состоящих из парных спиральных филаментов; невритических (аргентофильных) бляшек, преимущественно амилоидных с прогрессирующим развитием, грануловаскулярных телец. Эти патоморфологические данные сочетаются с определенными нейрохимическими сдвигами: уменьшение содержания ацетилхолина, снижение уровня фермента, отвечающего за его продукцию – ацетилхолинтрансферазы, других нейротрансмиттеров.
Согласно МКБ-10, различаются деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом (F00.0), с поздним началом (F00.1), атипичная или смешанного типа (F00.2), деменция при БА неуточненная (F.00.9). Первая форма включает БА, тип 2, пресенильную деменцию альцгеймеровского типа, характеризуется началом до 65 лет с относительно быстрым прогрессированием, с множественными выраженными расстройствами высших корковых функций. У большинства больных на относительно ранних этапах деменции проявляются афазия, аграфия, алексия и апраксия. Вторая форма включает БА, тип 1 и сенильную деменцию альцгеймеровского типа, для нее типичны дебют после 65 лет, чаще в возрасте старше 75 лет, медленное прогрессирование с нарушением памяти как основной чертой болезни. К атипичной форме БА относят случаи, которые не соответствуют описаниям и диагностическим указаниям для первых двух форм, а также смешанные формы БА и сосудистой деменции. Кроме того, в некоторых классификациях отдельно выделяется БА у пациентов с трисомией по 21-й хромосоме [324].
Современная эра в исследованиях, посвященных БА, началась с 1960-х гг. Считается, что М. Кидд (M. Kidd) был первым, кто в 1962–1963 гг. применил электронную микроскопию для исследования нейрофибриллярных клубков и невритических бляшек. В 1964 г. Р. Терри (R. Terry), используя тот же метод, установил, что ядро невритических бляшек состоит из амилоидного протеина. Позже было показано, что это амилоид-бета-пептид с последовательностью из 40–42 аминокислот, нейрофибриллярные клубочки содержат фосфорилированный тау-протеин.
При изучении этиологии и патогенеза БА большое внимание уделяется генетическим аспектам. Проведено обследование, которое включало 11 884 близнецовые пары, среди них было 392 пары, где у одного или обоих близнецов выявлялась БА. Не обнаружено значимых различий между мужчинами и женщинами в предрасположенности к БА в одной возрастной группе. В парах, конкордантных по БА, различие в возрасте дебюта болезни было значительно выше у дизиготных пар по сравнению с монозиготными, что говорит о генетическом влиянии на начало заболевания. Впервые мутации были найдены в гене, кодирующем белок – предшественник амилоида (APP-ген) на хромосоме 21. У пациентов с болезнью Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) при аутопсии в ткани мозга обнаружены патоморфологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера (сенильные бляшки, содержащие агрегаты амилоида A и нейрофибриллярные клубки, включающие агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка). В дальнейшем у пациентов с БА были обнаружены мутации в генах пресенилина 1, пресенилина 2, убиквилина 1.
Наряду с генетическими аспектами в патогенезе БА большое значение придается оксидативному стрессу. Полагают, что он – один из ведущих механизмов нейротоксичности амилоидного бета-пептида, фибриллы которого являются источником свободных радикалов. Реакция между супероксидным анионом и оксидом азота продуцирует высокореактивный пероксинитрит-анион, способный связываться с концевой аминокислотой белков тирозином, что нарушает функции протеинов. В развитии оксидантного стресса при БА имеет значение обнаруженная активация фермента 12/15 липоксигеназы, широко экспрессируемого в ЦНС, который, окисляя жирные кислоты, способствует образованию гидроперекисей, потенциальных оксидантов. Для понимания причин развития БА большое значение имеют исследования на экспериментальных животных. Впервые Г. Вишневский (H. Wisniewski) создал модель экспериментальной энцефалопатии на кроликах путем назначения алюминия и установил, что в веществе мозга подопытных животных постепенно появлялись бляшки и клубочки. Так возникло представление о влиянии обмена алюминия на развитие БА. Кроме того, в головном мозге старых собак и обезьян он обнаружил бляшки, идентичные наблюдаемым у людей, однако клубочки выявлялись только у обезьян.
Результаты, полученные на мышах, – моделях семейной формы БА, показали, что за шесть месяцев до начала отложения амилоида и активации микроглии выявляются нарушения клеточного цикла нейронов. Нервные клетки, повторно входящие в клеточный цикл, погибают раньше, чем делятся. Полагают, что этот процесс является ранним признаком нейронального дистресса при БА. Однако сосудистые факторы риска также играют важную роль и могут быть мишенью для воздействия на них с целью снижения риска БА или замедления ее начала. Показано участие сосудистых факторов в прогрессировании БА [67]. В последние десятилетия активизировались не только исследования по изучению этиопатогенеза, совершенствованию диагностики БА, но и поиск новых лечебных стратегий.
В 1974 г. Д. Драхман (D. Drachman) начал изучать эффекты скополамина, который нейтрализует действие ацетилхолина, ведущего нейромедиатора в процессах памяти, обработки информации, в обучении. Скополамин применялся в хирургии для анестезии и вызывал расстройства памяти, сходные с таковыми при БА. Так возникла гипотеза о роли недостаточности ацетилхолинергической системы в патогенезе БА. Позднее было установлено, что при БА выявляются снижение активности холинацетилтрансферазы и потеря 75 % холинергических нейронов в коре мозга [391]. Наиболее выраженные изменения происходят в холинергических нейронах в височной доле, особенно в гиппокампе, в теменной, лобной долях, в области базального ядра Мейнерта, нейроны которого продуцируют ацетилхолин. При этом в коре головного мозга снижается и количество холинергических рецепторов.
Следует подчеркнуть, что повреждаются в основном Н-холинорецепторы и М2-холинорецепторы пресинаптических терминалей, а М1-холинорецепторы постсинаптической мембраны сохраняются.
Известно, что важнейший нейромедиатор ацетилхолин образуется в пресинаптических терминалях под влиянием ацетилхолинтрансферазы, после выделения в синаптическую щель взаимодействует с постсинаптическими рецепторами. Быстрое разрушение ацетилхолина происходит под действием ацетилхолинэстеразы (АХЭ). В деградации ацетилхолина также участвует бутирилхолинэстераза. Показана корреляция между тяжестью деменции и выраженностью центрального холинергического дефицита по данным позитронно-эмиссионной томографии и при сопоставлении с патогистологическими данными больных. Считают, что в основе возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений при БА лежит нарушение ацетилхолинергической передачи. Попытки увеличить образование ацетилхолина введением его предшественников, холина и лецитина, оказались недостаточно эффективными. Тогда использовали ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ) такрин, который раньше применялся анестезиологами для уменьшения неблагоприятных эффектов скополамина на память. Однако положительный эффект такрина на когнитивные функции сочетался с его гепатотоксичностью. С 1990 г. разрешен для лечения БА амиридин, который с 2002 г. применяется под названием нейромидин. Его механизм действия включает ингибирование ацетилхолинэстеразы, блокирование калиевых каналов, увеличение активности М-холинорецепторов. Улучшение работы ацетилхолинергической системы достигнуто также назначением ингибиторов АХЭ реминила, ривастигмина. Кроме того, при БА выявлена активация глутаматергической системы с развитием эксайтотоксичности и нейрональной гибелью. С 2002 г. в лечении БА стал использоваться мемантин, антагонист NMDA-рецепторов.
