В фундаментальном труде профессора С. И. Гавриловой «Фармакотерапия болезни Альцгеймера» [47] обсуждаются современные подходы к лечению БА. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование дозозависимых эффектов нейромидина у пациентов в возрасте 50–85 лет с БА, курс лечения – 70 дней, было проведено С. И. Гавриловой и соавт. в 1998–1999 гг. Обследованы три группы больных: первая группа – пациенты получали по 40 мг нейромидина два раза в день; вторая группа – по 20 мг два раза в день; третья группа – больные получали плацебо. Достоверное улучшение когнитивных функций, согласно данным шкалы КШОПС, было установлено только у пациентов первой группы (увеличение среднего балла на 3,3 б) и больных второй группы (увеличение среднего балла на 3,1 б). Показана хорошая переносимость, безопасность, эффективность применения нейромидина в указанных дозах. Авторами также были изучены эффекты ривастигмина (экселона), ингибирующего не только ацетилхолинэстеразу, но и бутирилхолинэстеразу, активность которой при БА существенно повышается именно в гиппокампе. Препарат применяли в дозах от 3 мг /сут (1,5 мг два раза в день) до 12 мг/ сут (6 мг два раза в день) в течение 26 недель; дозу увеличивали постепенно – период титрования доз составлял восемь недель у тридцати пациентов с различными клиническими формами БА. Согласно данным Шкалы общего клинического впечатления, положительный эффект отмечался в 90 % случаев, у 50 % больных улучшение было значительным или умеренно выраженным. Эти результаты согласовались с увеличением суммарного балла по КШОПС у пациентов с мягкой и умеренной деменцией в зависимости от степени выраженности когнитивного дефицита (соответственно 3,7 балла против 2,7 балла). Наиболее частым нежелательным эффектом ривастигмина была тошнота, которая в большинстве случаев устранялась при медленном титровании дозы или ее снижении.
С 1998 г. в России разрешен к использованию ингибитор АХЭ арисепт (донепезил), исследования эффекта которого при БА также были проведены в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН [80]. Препарат назначался сорока пациентам с БА в возрасте 50–85 лет один раз в сутки вечером после еды в первые четыре недели по 5 мг, затем по 10 мг; курс лечения составлял двенадцать недель. Достоверное улучшение когнитивных функций отмечалось, по данным КШОПС, Шкалы, оценивающей выраженность нарушений когнитивных функций (Шкала ADAS-cog), уже через четыре недели терапии, и увеличивалось к концу терапии. Нежелательные явления выявлялись у 22,5 % больных, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, диареи.
Особое внимание исследователей привлекает новый препарат реминил (галантамин), обладающий уникальным для ингибиторов АХЭ двойным механизмом действия. С одной стороны, благодаря ингибированию АХЭ он увеличивает содержание ацетилхолина в синаптической щели, с другой стороны, повышает сродство Н-холинорецепторов к этому нейромедиатору. Таким образом, реминил обогащает холинергическую нейротрансмиссию, которая играет важнейшую роль в осуществлении когнитивных функций. В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффект реминила был изучен у 636 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести в течение двенадцати месяцев [352]. Больные получали по 24 мг реминила в день, хорошо переносили лекарственный препарат. Через шесть месяцев было выявлено достоверное улучшение когнитивных функций, оценка спустя год после начала лечения показала положительный эффект не только на когнитивный статус, но и на повседневную активность. Показана эффективность галантамина у 122 пациентов с БА: спустя два года наблюдений отмечалось улучшение повседневной активности пациентов [390]. Положительный эффект галантамина на функции памяти и внимания наблюдался при лечении в течение трех лет у 96 пациентов с БА [272].
В России исследование клинической эффективности и безопасности применения реминила проводилось у 34 пациентов в возрасте 55–88 лет с БА (шестнадцать больных с пресенильным и восемнадцать – с сенильным типом) на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции [48]. В течение первого месяца больные получали реминил по 4 мг два раза в день, затем по 8 мг два раза в день на протяжении четырех месяцев. Динамика когнитивных функций оценивалась по КШОПС, по Шкале ADAS-cog, по Шкале повседневной активности (Шкала IADL), по выраженности поведенческих и психотических симптомов (Шкала BEHAVE-AD). Использовалась также Шкала общего клинического впечатления (CGI), согласно данным которой уже спустя два месяца терапии положительный эффект реминила был отмечен у 76,5 % пациентов. В эти же сроки терапевтическое действие реминила достоверно выявлялось по КШОПС и уменьшались выраженность расстройств когнитивных функций по Шкале ADAS-cog и нарушения повседневной активности по Шкале IADL. Наряду с этим исследователи выявили терапевтическую эффективность реминила в отношении коррекции поведенческих и психотических симптомов деменции: убывала тяжесть бредовых, аффективных, тревожных и фобических расстройств, агрессивности, нарушений суточного ритма сон – бодрствование. Нежелательные явления в виде тошноты отмечались только у одного пациента, при снижении дозы реминила с 16 мг до 8 мг/сут они исчезли. Таким образом, были получены данные об отчетливом терапевтическом эффекте четырехмесячной курсовой терапии реминилом у пациентов с мягкой – умеренной тяжестью деменции, об условленной БА [48]. Сходные результаты выявлены нами при лечении больных с сосудистой деменцией реминилом, о чем будет рассказано далее. В настоящее время сложилось представление о необходимости комплексного подхода к лечению БА с учетом известных сегодня звеньев ее патогенеза. Такая терапия должна включать препараты, влияющие на амилоидогенез, иммуномодулирующие препараты, лекарственные средства с нейропротективным эффектом, холинергические препараты. Показана необходимость снижения влияния внешних факторов, которые увеличивают чувствительность к БА. Важнейшая роль отводится уменьшению уровней холестерина и гомоцистеина, поддержанию артериального давления в нормальных пределах, контроль сахарного диабета, регулярные упражнения, участие в интеллектуально стимулирующей деятельности. Особое внимание ученых, врачей, психологов, геронтологов привлекает теория ретрогенеза, сформулированная Барри Райсбергом (B. Reisberg) – психиатром, геронтологом, психофармакологом, ведущим экспертом по БА и ассоциированным заболеваниям в мире. Результатом его исследований стало описание клинического течения БА, создание и введение в практическую медицину Шкалы глобального ухудшения (the Global Deterioration Scale – GDS), Шкалы функциональной оценки стадий (FAST); выделенные Б. Райсбергом психиатрические симптомы БА вошли в его поведенческую шкалу – BEHAVE-AD [353]. Именно он описал фундаментальный биологический процесс, встречающийся при БА и других дементных расстройствах, который назвал «ретрогенез». Считают, что теория ретрогенеза объясняет природу клинических симптомов БА и позволяет разработать новые терапевтические подходы к БА. В основе этой теории лежит представление о том, что нейродегенеративный процесс, характерный для БА, вызывает обратное развитие приобретенных навыков, что делает пациентов с БА похожими на детей. Ретрогенез включает функциональную, поведенческую, неврологическую дегенерацию в сочетании с нейропатологическими изменениями [354]. При этом стадии БА могут быть сопоставлены с определенными возрастными периодами развития. Ранее отмечалось, что снижение функциональных и когнитивных способностей при БА сходно с обратным направлением стадий развития ребенка по Ж. Пиаже. Как отмечалось, теория интеллектуального развития Ж. Пиаже выделяет четыре большие стадии этого процесса и взаимодействие внутренних операций и окружающих факторов во время приобретения знаний. Установлено, что этапы когнитивного и поведенческого развития у детей сходны с тем, как у взрослых с БА теряются эти способности, но имеют обратную направленность. В работе [357] приводится сравнительная таблица уровней развития по Пиаже и соответствующих стадий болезни Альцгеймера.
