С открытием мутантного гена появилась возможность пресимптоматического скрининга в семьях, где выявлены пациенты с хореей Гентингтона. Полагают, что гентингтонин влияет на выживаемость клеток, предохраняя их от апоптоза. При лечении пациентов с хореей Гентингтона используются симптоматическая терапия и нейропротекторные препараты. Для уменьшения выраженности хореического гиперкинеза используют атипичные нейролептики: оланзапин, кветиапин, клозапин.
Таким образом, в настоящее время описано большое число нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся развитием когнитивных расстройств. Оправдалось предсказание профессора Альцгеймера, который более ста лет назад писал: «Ясно, что существует много больше заболеваний с нарушениями высших корковых функций, чем приводится в наших учебниках. Во многих таких случаях дальнейшее гистологическое исследование должно быть эффективно для определения каждого случая. Мы должны достигнуть стадии, в которой многочисленные хорошо известные болезни будут разделены на небольшие подгруппы, каждая со своей клинической и анатомической характеристикой».
Хочется верить, что дальнейшие исследования нейрогенетиков, нейробиохимиков, нейроиммунологов и нейрофизиологов по изучению развития процессов дегенерации нервной ткани будут способствовать совершенствованию диагностики и лечения пациентов с деменциями, связанными с нейродегенеративными заболеваниями.
Глава 5. Современная лабораторная диагностика нейродегенеративных заболеваний
Поле исследований всех наук беспредельно.
Паскаль
По современным представлениям, в основе нейродегенеративных заболеваний лежит дегенерация нейронов в корковых и/или подкорковых структурах головного мозга. В клетках сосудистой стенки и нервной ткани происходит избыточное накопление определенных белков, например бета-амилоида (при БА) или синуклеина (при БП), которые считаются характерными для того или иного нейродегенеративного заболевания. С 1960–1970-х гг. эти патоморфологические признаки стали применяться в диагностике БА и БП при аутопсии.
Впервые у пациентов с БА мутации были найдены в гене, кодирующем белок-предшественник амилоида (APP-ген) на хромосоме 21. У пациентов с болезнью Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) при аутопсии в ткани мозга обнаружены патоморфологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера (сенильные бляшки, содержащие агрегаты амилоида Aβ и нейрофибриллярные клубки, включающие агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка).
Впоследствии около 160 мутаций были обнаружены в генах, кодирующих белки – пресенилин 1 и пресенилин 2 (PS1, PS2), участвующие в опосредованном гамма-секретазой освобождении амилоида Aβ, который накапливается в нервной ткани. Эти гены картированы соответственно на хромосоме 14 и хромосоме 1. Доказано, что мутации в генах APP, PS1, PS2 ведут к развитию семейных случаев болезни Альцгеймера с ранним дебютом в 40–50 лет. Полиморфизм гена аполипопротеина E (APOE) в виде наличия ε4 аллеля ассоциируется с риском развития болезни Альцгеймера в 3–4 раза выше, чем у лиц, не являющихся носителем этого аллеля, и более ранним началом клинических проявлений деменции. Показано, что полиморфизм гена, картированного на хромосоме 9, кодирующего убиквилин 1 (UBQLN1), участвующий в деградации белков, повышает риск развития болезни Альцгеймера. Однако во многих случаях БА пока не выявлены определенные генные мутации.
Так, при болезни Паркинсона у некоторой части больных выявляются генные мутации, но у большинства больных БП причина заболевания остается неизвестной, хотя в мозге наблюдается отложение специфического белка синуклеина.
Развитие классической хореи Гентингтона – тяжелого аутосомно-доминантно наследуемого заболевания – связано с избыточным полиглутаминовым участком в молекуле белка (хантингтина).
В то же время различные нейродегенеративные заболевания имеют в своей основе общие механизмы развития. Они состоят в избирательной гибели тех или иных групп нейронов. Непосредственными причинами дегенерации и отмирания нейронов являются, прежде всего, накопления «лишних» или токсичных белков либо иных продуктов обмена веществ внутри клеток. В процессе массовой гибели нейронов запускаются иммунологические реакции, направленные на устранение патологических белков и продуктов распада погибших клеток. В результате могут развиться аутоиммунные процессы с поражением интактных клеток центральной нервной системы.
Наконец, токсические агенты внешней среды могут быть модифицирующими факторами, в частности при БА, БП. Так, возможная модулирующая роль некоторых химических соединений – тяжелых металлов, биологически активных веществ (алкоголь, кофеин, никотин) – подвергалась оценке в ряде эпидемиологических исследований [240].
Дополнительным фактором поражения при нейродегенеративных заболеваниях считается окислительный (оксидативный) стресс и активация системы NO-синтазы, связанные с внешними средовыми воздействиями (см. выше), клеточной гибелью и сопутствующей активацией иммунного ответа. Сумма оксидативных эффектов может превысить защитные антиокислительные механизмы, что повышает уровни повреждения биомолекул и способствует усиленной гибели нейронов.
Поэтому лабораторная диагностика нейродегенеративных заболеваний включает чаще всего определение специфических продуктов деградации нейронов и некоторых белков – маркеров патологического процесса. Методы белковой химии позволяют определять уровень продуктов клеточного распада, в особенности – патологических белков, в цереброспинальной жидкости и плазме крови. Другие, хотя и менее специфичные, подходы дают возможность оценить аутоиммунный фон и уровень окислительного стресса у больных, что может отражать стадию развития и тяжесть патологического процесса.
5.1. Биомаркеры болезни Альцгеймера
Как отмечалось выше, для БА характерно формирование сенильных бляшек, содержащих много β-амилоидного (Aβ) пептида, наряду с клубками нейрофибрилл, богатыми фосфорилированным таубелком. Наряду с этим развивается хронический воспалительный процесс с разрастанием глиальных клеток (микроглии и астроцитов). Одной из насущных задач исследования БА является поиск надежных биохимических маркеров наличия и прогрессирования заболевания. Выявление таких маркеров позволит не только более точно диагностировать болезнь, но и проводить оценку эффективности тех или иных новых методов лечения [377]. Наиболее важен поиск биохимических маркеров в крови, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или моче. Хотя причины развития БА окончательно не ясны, можно рассматривать целый ряд таких биомаркеров, имеющих отношение к патогенезу заболевания.
Наиболее явным признаком БА, как известно, является накопление бета-амилоида, тау-белка, определение сульфатидов и др. В последние годы появились исследования, посвященные анализу информативности этих биомаркеров в связи с клиническими проявлениями заболевания. Каждый из потенциальных биомаркеров должен пройти дополнительные испытания в рамках мультицентрических исследований. Такой биомаркер прежде всего должен отражать ключевой признак патологии при БА или существенный механизм заболевания. Обычные требования к «хорошему» маркеру – высокая чувствительность и достаточная воспроизводимость теста.
