В каких же случаях наряду с рутинными методами исследования рекомендуется проходить фармакогенетические тесты? Для каких групп лекарств генетически обусловленные различия в метаболизме или скорости выведения являются наиболее значимыми?
Фармакогенетика – это раздел клинической фармакологии, изучающий генетические (наследственные) причины, вследствие которых пациенты (даже одного возраста и пола, имеющие один и тот же диагноз и одинаковую степень тяжести заболевания) могут по-разному отвечать на одну и ту же фармакотерапию. Указанные отличия касаются как терапевтической эффективности, так и частоты, а также тяжести развития побочных эффектов.
Вы наверняка сталкивались с ситуациями, когда одно и то же лечение в абсолютно схожих, казалось бы, случаях одному пациенту помогает, а другому – нет. Не исключено, что это объясняется фармакогенетическими особенностями каждого человека.
Генетически обусловленные различия могут касаться, например, скорости метаболизма препаратов в печени, таких как гормоны, некоторые гипотензивные, сахароснижающие, противосвертывающие, противовоспалительные препараты или антибиотики. Соответственно, у быстрых метаболизаторов инактивация лекарственных средств при участии печеночных ферментов будет осуществляться без каких бы то ни было особенностей, а у медленных – дольше, пролонгированно во времени. Если не учитывать данные особенности и назначить медленному метаболизатору, например, препарат для профилактики тромбоэмболических осложнений в среднетерапевтической дозе, это может привести к повышению риска развития кровотечений или даже опасным для жизни геморрагическим осложнениям. Поэтому перед назначением лекарственных средств, метаболизирующихся в печени с участием ферментов, имеющих существенные различия активности в силу генетических особенностей, необходимо обязательно выполнить фармакогенетическое тестирование для предотвращения развития нежелательных реакций. При установлении индивидуальных отличий в метаболизме такого лекарственного средства его доза и кратность введения должны подбираться особым образом, с учетом установленных особенностей. Так, предварительное генетическое тестирование обязательно перед назначением антикоагулянтов (прописываются при некоторых видах нарушений сердечного ритма, протезировании клапанов сердца, для профилактики венозных тромбозов и так далее). Такое исследование позволяет не только сократить время подбора терапевтической дозы, но и снизить число нежелательных лекарственных реакций в 3–5 раз, практически в два раза уменьшить количество госпитализаций, связанных с развитием подобных осложнений и в итоге значительно сократить суммарные затраты на лечение.
Необходимо также отметить, что на скорость метаболизма лекарств, для которых «превращение» в печени – основной путь инактивации, могут оказывать влияние другие лекарства, применяемые одновременно. Такие препараты называются индукторами или ингибиторами печеночных ферментов. При назначении индуктора метаболизм другого лекарства в печени будет ускоряться, а при назначении ингибитора – замедляться. Указанные особенности имеют большое значение и обязательно должны учитываться при одновременном назначении пациенту нескольких лекарственных средств. При назначении одному и тому же пациенту более пяти лекарств одновременно целесообразно рассмотреть вопрос о дополнительной консультации врача-клинического фармаколога.
Еще один этап, на котором могут проявиться особенности, связанные с генетическими механизмами, – избавление организма от лекарств. Скорость выведения одного и того же вещества в равной дозировке у разных пациентов может варьировать в десятки раз.
Например, с увеличением скорости выведения (элиминации) связывают снижение эффективности ряда противоопухолевых препаратов, а со снижением выведения – повышение токсичности сердечных гликозидов.
Наконец, на вариабельность, то есть различные варианты, «ответа» пациента на ту или иную фармакотерапию могут влиять генетические различия в структуре рецепторов, воспринимающих препарат и отвечающих за реализацию механизма его эффекта.
Особое значение фармакогенетические исследования приобретают при лечении некоторых онкологических заболеваний. Современные противоопухолевые средства могут воздействовать только на определенные молекулы (белки), находящиеся исключительно в раковых клетках или в опухоли в значительно больших количествах, чем в здоровых тканях. Такие препараты называют таргетными. Перед началом таргетной противоопухолевой терапии анализируется опухоль для подтверждения наличия в ее клетках молекулярной (белковой) мишени для медикамента. Терапия, основанная на предварительном изучении молекулярно-биологических маркеров опухоли и генетических особенностей пациента, дает результаты, эффективность которых превосходит применявшиеся ранее схемы лечения. Считается, что такое лечение пациенты лучше переносят. На сегодняшний день разработан ряд таргетных препаратов, применяемых для лечения различных форм рака молочной железы, желудка, легких, а также злокачественных новообразований других локализаций, в том числе неоперабельных и метастатических форм.
В настоящее время многие производители инновационных лекарственных средств изначально идут по пути создания индивидуализированных протоколов лечения пациентов (в зависимости от фармакогенетических особенностей). Такие препараты, как правило, чрезвычайно дороги ввиду высокой стоимости их разработки, а также организации и проведения клинических исследований. Однако по мере совершенствования фармакогенетических методов исследования становятся известными все новые и новые аспекты использования «старых» лекарственных средств, не одно десятилетние применяющихся в практическом здравоохранении. Так, определена необходимость изучения вариаций фармакогенетического ответа при лечении воспалительных заболеваний кишечника, новообразований толстого кишечника, рака молочной железы.
Пациентам, принимающим препараты для снижения уровня холестерина (так называемые статины), рекомендуется пройти фармакогенетическое тестирование для снижения вероятности развития нежелательных лекарственных реакций и для подбора индивидуализированной фармакотерапии. Такой же анализ необходим в случае назначения препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений после перенесенного инфаркта, инсульта, аортокоронарного шунтирования или стентирования.
Проведение фармакогенетического тестирования сегодня рекомендуется в том числе для людей, получающих антикоагулянты, антипсихотики, антидепрессанты, оральные контрацептивы, некоторые противоопухолевые, противосудорожные и противогрибковые средства. Отдельные препараты, применяемые после трансплантации органов и тканей (для предотвращения реакции отторжения трансплантата), имеют различные генетически обусловленные варианты биотрансформации. Некоторые противотуберкулезные средства, а также те, что применяются для лечения пациентов с ВИЧ/СПИД, также имеют вариабельный метаболизм. Значит, предварительное фармакогенетическое тестирование позволит, с одной стороны, повысить эффективность фармакотерапии у таких больных, а с другой – снизить вероятность развития нежелательных реакций, в том числе серьезных. Лечение пациентов с ВИЧ, как правило, также не обходится без молекулярной диагностики, в ходе которой устанавливаются свойства возбудителя и его чувствительность к назначенным противовирусным препаратам.
