У женщин чаще всего встречается 45X кариотип, или синдром Тернера. У таких женщин обычно недоразвиты внутренние и внешние половые органы, отсутствует овуляция и возможность выносить ребенка из-за маленькой матки. Женщины с кариотипом 45X, а также с мозаичным набором хромосом (46XY, 46XX, 47XXX, 46X, iXq) тоже могут страдать бесплодием из-за яичниковой недостаточности.
Нехватка участка Х-хромосомы (делеция), например участка Xp21, может сопровождаться отсутствием созревания яйцеклеток и менструации. Повреждение участка Xq13-q26 считается критическим для функции яичников, поэтому может выражаться яичниковой недостаточностью.
Другой распространенный патологический кариотип – 47XXX. У этих женщин часто наблюдается преждевременное угасание яичниковой функции. Другие нарушения связаны часто с «поломками» Х-хромосомы, и такие женщины нередко страдают яичниковой недостаточностью.
Отклонения в хромосомах и генах сперматозоидов и яйцеклеток
Генетические мутации, которые ассоциируются с бесплодием или зачатием неполноценного потомства, встречаются чаще у мужчин, чем у женщин, что объясняется отличиями в делении и созревании половых клеток. Однако изучение «поломок» генов у мужчин часто происходит не только на уровне мужского организма, но непосредственно на уровне ДНК-«поломок» сперматозоидов.
«Поломки» на уровне набора хромосом и генов половых клеток определить намного труднее, чем на уровне мужского или женского организма в целом. Это связано с тем, что такие «поломки» часто возникают спорадически во время созревания сперматозоидов и ооцитов, и их называют часто de novo мутациями, потому что все другие клетки человека не имеют таких «поломок». Хотя на последние этапы созревания мужских половых клеток уходит чуть больше двух месяцев, огромное количество внешних и внутренних факторов могут иметь негативное воздействие на первичные половые клетки и этапы формирования сперматозоидов в течение этого периода времени. Сперма – чрезвычайно динамический биологический материал и может меняться не только каждый день, но и в течение суток.
В отличие от сперматозоидов, определить качество яйцеклеток до сих пор невозможно. Фолликул, в котором созревает ооцит, является всего лишь резервуаром, а не оплодотворяемой структурой женского организма. Ооцит выходит из фолликула путем овуляции, которая длится 6–8 минут. Несмотря на то, что размеры ооцитов значительно больше размеров сперматозоидов, универсальных критериев определения качества яйцеклеток не существует. Ряд ученых до сих пор ищут эти критерии, в том числе в виде каких-то биомаркеров в фолликулярной жидкости.
Генетические и хромосомные изменения в половых клетках чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. В течение периода созревания половой клетки возможно воздействие на нее ряда негативных факторов, которые в настоящее время учету не поддаются. Такие «бракованные» клетки становятся причиной возникновения биохимической беременности.
Новые «поломки» генов в период созревания яйцеклеток вполне возможны, но как часто они возникают, сколько дефектных генетически яйцеклеток может быть в течение одного года менструальных циклов, особенно с учетом возраста женщины, неизвестно.
Отклонения в хромосомах и генах зачатка
Хромосомные и генетические «поломки» оплодотворенной яйцеклетки на ранних этапах ее деления заканчиваются обычно ее гибелью во время продвижения по маточной трубе или в первые дни имплантации. Определить эти «поломки» в естественных условиях невозможно.
При проведении ЭКО, когда оценивается качество эмбрионов, может быть проведено предымплантационное генетическое тестирование. Предсказать эти «поломки» невозможно, но с возрастом их количество увеличивается.
Генетические комбинации при слиянии мужского и женского набора хромосом/генов могут приводить к возникновению нарушений обменных процессов у эмбриона, плода и, в дальнейшем, – у взрослого человека. Например, комбинация генов с какой-то мутацией может стать причиной нарушения усвоения какого-то вещества, необходимого для развития эмбриона. Довольно часто такие эмбрионы погибают до возникновения клинической беременности, то есть до задержки менструации у женщины, что врач может квалифицировать как бесплодие. Диагностика такого бесплодия очень затруднена.
Генетические дефекты зачатка предсказать и исправить нельзя. Но поскольку всегда существует пара генов, то здоровый ген может компенсировать функции дефектного гена и его воздействие на организм человека. При поздней беременности риск возникновения дефектных генов увеличивается. К счастью, большинство генных мутаций не проявляется реальными заболеваниями.
Генетические «поломки» невозможно исправить. Если какой-то дефектный ген человек получил от одного из родителей (или от обоих) или же дефект возник непосредственно после зачатия в ходе первых делений клеток, изменить (отремонтировать) такой ген невозможно (Рис. 2. Уровень месячной плодовитости женщин (%) в зависимости от возраста). Большинство генных мутаций не проявляется развитием заболевания. Ведь всегда есть пара генов, и функция дефектного гена может компенсироваться здоровым геном. Все зависит от того, какую роль выполняет ген (доминантную или рецессивную), в каком отношении он находится к другим генам, компенсирующим или усиливающим воздействие этого гена, имеются ли внутренние и наружные факторы, которые могут усилить (активировать) воздействие данного гена. Для ряда состояний и заболеваний существует лечение, которое не исправит «поломку» в гене, но поможет компенсировать его негативное воздействие на организм.
Гены бесплодия
Среди списка всех генов, которые могут быть причастны к бесплодию, детально изучаются те, воздействие которых можно частично подавить или изменить лечением. Чаще всего это касается эндокринных нарушений, когда не хватает определенных гормонов. Например, при синдроме Кальмана, или идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме, мутации в гене KAL1 приводят к нарушению выработки гонадотропинов гипофизом, что, в свою очередь, проявляется нарушением созревания половых клеток. В таких случаях можно воспользоваться гормональным лечением.
Гены LEP и LEPR отвечают за выработку лептина, принимающего участие в процессе полового созревания и участвующего в развитии жировой ткани. Дефект в этом гене может проявляться семейным ожирением и задержкой полового развития.
Ген GNRHR отвечает за выработку белка для рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона. Нарушение функции этого гормона может привести к нарушению созревания половых клеток, поэтому применение гоматропинов для лечения бесплодия может иметь положительный эффект.
Мутации в EMX2 и HESX1 могут сопровождаться нарушением развития мозга, а иногда скелетно-мышечной системы, но могут и проявляться недостаточностью гонадотропинов и бесплодием.
