После возвращения в Канаду Ла Саль и его спутники обосновались в построенном ранее форте на берегах Ниагары. Путешественник и рыцарь Анри де Тонти скупали пушнину и свозили ее на склад, а заодно наблюдали за строительством корабля. Аннепен описывал Ниагарский водопад и проповедовал окрестным племенам христианство. В подготовке прошло немало времени, но в середине августа 1679 года «Грифон» был достроен.
Плаванье по Великим озерам оказалось далеко не безмятежным. Прокладывая путь из озера Эри в Гурон, а затем — Мичиган, экспедиция попала в страшную бурю. Экипаж разбежался, рыцарь Тонти отправился собирать беглых французов, а в это время до слуха Ла Саля дошли печальные известия: его заложенное имение в Квебеке пустили с молотка. Оставалась надежда на запас мехов в Ниагарской крепости. Было решено отправить за пушниной «Грифон», но корабль на обратном пути бесследно исчез. До сих пор остается загадкой, был ли он разграблен индейцами, затоплен врагами Ла Саля или просто затонул после полученных в бурю повреждений. Однако пока что судно только отправилось в путь, и у первопроходца все еще оставалась надежда. Ла Саль решил не отменять экспедицию.
Отряд направился вдоль берега и достиг Иллинойса. Ла Саль уже успел убедиться, что далеко не все участники экспедиции разделяют его энтузиазм, так что при малейшей возможности могут покинуть лагерь. Положение осложнялось тем, что они были окружены недружелюбно настроенными индейцами, перешедшими на сторону ирокезов. И тут Ла Саль совершает отчаянный поступок: всего с двадцатью солдатами он прибывает в лагерь индейцев, в котором собралось несколько тысяч воинов, и проезжает через все селение, не показав и тени страха. Личная смелость и мужество высоко ценились в индейских племенах, поэтому путешественника и его спутников не тронули. Более того — им дали возможность построить на берегу озера Пеория форт, которому путешественник дал красноречивое название Кревкер — Огорчение. Предполагалось, что форт станет базой для продолжения исследований.
Затем было принято решение разделиться: рыцарь Тонти должен был остаться в новом форте с небольшим гарнизоном, сам Ла Саль с тремя индейцами и одним соотечественником собрался в расположенный в пятистах лье форт Катарокуа, а патеру Аннепену было поручено подняться вверх по реке Миссисипи, чтобы описать ее верховья и исток. Аннепену удалось подняться до 46 градуса северной широты и открыть водопад, который получил имя Сен-Антуан, в честь знаменитого святого Антония Падуанского. Затем священник попал в плен к индейцам сиу и какое-то время провел у них в плену.
Тем временем Ла Саль прибыл в Катарокуа, где его ожидала новость об исчезновении «Грифона». Более того: путешественника и самого считали погибшим. К тому же корабль, который должен был прибыть из Франции с товарами для основания колонии и меновой торговли с индейцами, попал в шторм и затонул. В который раз Ла Саль терял все…
Путешественнику ничего не оставалось, как вернуться в Кревкер. Он рассчитывал на встречу с рыцарем Тонти, но обнаружил только пустые стены. Позже выяснилось, что маленький гарнизон взбунтовался, восстал против своего начальника и, забрав продуктовые запасы, скрылся в лесах. Тонти остался среди индейцев всего с пятью людьми и принял решение покинуть форт и ждать Ла Саля в селении Макинако. Путешественникам удалось встретиться только в мае 1681 года.
Оставшись без денег, Ла Саль не мог мечтать о строительстве нового судна. Разумеется, леса вокруг было сколько угодно, но не было ни снастей, ни парусов, ни оснастки. Да и людям платить было нечем… Тем не менее небольшую сумму добыть все же удалось, и в декабре 1681 г. он возглавил отряд из 54 человек. Зимнее путешествие позволило использовать сани: привязав к ним пироги, Ла Саль и его команда смогли спуститься по Иллинойсу и в феврале 1682 г. добраться до Миссисипи. Двух людей он отправил составлять карту верховий, а сам дождался конца ледохода и пустился в плаванье по течению великой реки.
Во время путешествия Ла Саль описал устья впадавших в Миссисипи притоков: Огайо (там был основан небольшой форт), Миссури. Не были забыты и политические цели: Ла Саль объявлял вновь открытые территории собственностью короля Франции, заключал союзы со встреченными в Арканзасе племенами. Девятого апреля перед путешественником распахнулся горизонт: перед носом его пироги лежал Мексиканский залив. Земли, открытые Ла Салем, он назвал в честь короля Людовика XIV (Луи) — Луизианой.
Пришло время вернуться в Новую Францию и доложить о своих успехах. Путешественнику пришлось плыть против течения, и люди буквально выбивались из сил. К тому же запасы продовольствия закончились, и участникам экспедиции приходилось делать остановки, чтобы попытаться добыть хоть какое-то пропитание. Путь до французских поселений занял около года. Но когда измученный Ла Саль прибыл в Новую Францию, его ожидал далеко не радушный прием.
Губернатор Фронтенак, несмотря на ум и решительность, обладал тяжелым характером. Он сумел восстановить против себя практически всю верхушку канадской аристократии, так что король, буквально заваленный жалобами, был вынужден снять его с поста. Занявший губернаторское кресло Лефевр де ла Барр весьма прохладно встретил первооткрывателя. А в своем отчете королю подтвердил, что Ла Саль добрался до Мексиканского залива, однако прибавил, что путешественник «корчил из себя монарха» и «творил всякие бесчинства», прикрываясь королевским патентом на монопольную торговлю. Первооткрывателю было важно восстановить свою репутацию, и он отправился во Францию. Во время беседы с королем Ла Саль рассказал об открытых землях, общая площадь которых значительно превышала Францию. Морскому министру он предложил исследовать устье Миссисипи и основать там крепость, которая могла бы стать для французов важным стратегическим пунктом, а также начать колонизацию Луизианы. В итоге король пожаловал первооткрывателю титул губернатора и пообещал помощь в финансировании экспедиции.
Торжественное отплытие четырех кораблей из порта Ла-Рошель вызвало новый приступ зависти у врагов Ла Саля. На этот раз в состав экспедиции входило 400 человек, а командиром небольшой флотилии стал морской офицер Божо.
По воспоминаниям очевидцев, Ла Саль и Божо сразу же ощутили взаимную антипатию, а за время долгого пятимесячного плавания неприязнь переросла во вражду, вылившуюся в постоянные стычки.
Корабли благополучно добрались до Мексиканского залива, но затем удача изменила участникам экспедиции. Они направились на запад вдоль побережья, однако не заметили дельту Миссисипи и прошли мимо. Между капитаном флотилии и будущим губернатором произошел очередной спор: один предлагал повернуть на восток, другой — на запад. В итоге спорщики пошли на компромисс. Суда пристали к необитаемому острову Матагорда, отправили поисковые группы в обоих направлениях и стали дожидаться, какая из них вернется со сведениями о реке. Однако разведка ничего не дала: река как будто исчезла. Ла Саль не знал, что высадился значительно западнее Миссисипи. Перезимовав на острове, участники экспедиции решили выполнить хотя бы часть планов и обзавестись убежищем на случай нападения индейцев. В устье реки Лавака был построен форт, и начались бесконечные походы в поисках водного пути к Великим озерам.
