Наличие внутренних часов особенно заметно при длительных трансмеридианных авиаперелетах, вызывающих из-за смены часовых поясов так называемый джетлаг, который может продолжаться до 10 суток и переносится гораздо тяжелее при полетах в восточном направлении, нежели в западном. Кроме того, при регистрации температуры у испытуемых было обнаружено, что наблюдаемая в обычных условиях внутренняя синхронизация между падением температуры тела и сном исчезает при смене часовых поясов. Зайслер и др. показали, что продолжительность эпизода сна в большей степени зависит от циркадианной фазы температурного ритма, в которой начинается сон, чем от продолжительности предшествующего бодрствования.
И наконец, регистрация, проведенная у испытуемых, находящихся длительное время в пещерах или бункерах (для подавления циркадианных сигналов дня и ночи) демонстрирует существование эндогенного циркадианного ритма с периодом 25–28 часов.
Где же расположены эндогенные часы, управляющие температурой, бодрствованием и сном? Эти часы и есть супрахиазматические ядра (NSC), открытые в 1972 году Муром и Эйхлером, а также Стефаном и Цукером. Наиболее убедительные доказательства того, что NSC необходимы и достаточны для генерации циркадианного ритма, представили Эдгар и его группа, а также Ральф с коллегами. Они показали, что после удаления NSC у грызунов и ликвидации, таким образом, циркадианных ритмов температуры и бодрствования, эти ритмы могут быть восстановлены введением в третий желудочек мозга либо фрагментов фетальных NSC, либо клеток культуры NSC (Рис. 2). Более того, период восстановленного ритма будет таким же, как у донора.
Рис. 2. Участие супрахиазматических нейронов (SCN) в интеграции циркадианных ритмов (по Сейперу и др., Saper et al., «Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms”, Nature, vol. 437, 2005). Воздействие SCN на дорсо-медиальные ядра гипоталамуса (DMH) опосредуется вентро- и дорсо-вентрикулярными проводящими путями (DSPZ и VSPZ). Управление DMH бодрствованием, выделением кортикоидов и сном опосредуется вентро-латеральной преоптической областью (VLPO), а регуляция температуры — медиальной преоптической областью (МРО). Предполагается, что пептиды, связанные с питанием (лептин) также участвуют в регуляции циркадианных ритмов через посредство полукружных (ARC) и вентромедиальных ядер.
И, наконец, Певенедавно определил TGF
[27], как новый сигнал циркадианных часов. По поводу наших биологических часов интересно отметить, что они также играют роль в секреции инсулина. Действительно, было замечено, что разрегулирование биологических часов из-за ночной работы, часового сдвига или приема пищи в неподходящее время может в ряде случаев способствовать ожирению или диабету. Было показано, что секреция инсулина определяется не только приемом пищи, но также, независимо от него, циркадианным ритмом. Для этого был очень точно измерен уровень инсулина в крови мышей в разные часы дня и ночи. Некоторые мыши оказались «нормальными», у других же были выявлены генетические нарушения в работе внутренних часов; последние были помещены на круглые сутки под искусственное освещение. Их кормили пищей, обогащенной липидами. У животных, биологические часы которых были разрегулированы, наблюдалось нарушение секреции инсулина. Они вошли в процесс инсулинорезистентности, то есть потери эффективности инсулина и возрастания риска развития ожирения. По сравнению с контрольной группой мышей они сильно набрали вес. Таким образом, выработка инсулина вызывается не только приемом пищи, но также внутренними часами, регулирующими выделение многочисленных гормонов в нашем организме в различные периоды для и ночи, таких, например, как инсулин или мелатонин.
Отсюда можно сделать вывод, что «средиземноморский режим», при котором основной прием пищи приходится на середину дня, является, по-видимому, наиболее благоприятным для здоровья, как и привычка не переедать за обедом и не перекусывать между основными приемами пищи. Необходимо строго соблюдать режим питания, а также контролировать количество съедаемого.
Роль мелатонина
Роль мелатонина — маленькой молекулы, вырабатываемой шишковидной железой — в периодичности циркадианных часов была выявлена в 1986 году. В каждом организме синтез мелатонина ограничен темнотой и пульсирует в темноте, но подавляется светом. Таким образом, уровень мелатонина, циркулирующего в крови, обратно пропорционален продолжительности солнечного дня. Эффекты света на выработку мелатонина передаются особым проводящим путем, ретино-гипоталамическим трактом, который проецируется от сетчатки до гипоталамуса, соседствующего с супрахиазматическими ядрами. Супрахиазматические ядра передают нейронные сигналы шишковидной железе (эпифизу) через интермедио-латеральную колонну шейного отдела спинного мозга и верхний шейный симпатический ганглий.
Введение мелатонина в течение дня играет усыпляющую роль, вклиниваясь между ритмоводителем — водителем циркадианного ритма и сном.
Фармакология бодрствования (кстати, о кофе)
Мои воспоминания о кофе
• Кофе и бодрствование: синхронические эффекты
Как и большинство гипнологов, жизнь которых часто прерывается бессонными ночами, я стал пить много кофе и поэтому заинтересовался механизмами психотонического действия кофеина. Именно с помощью кофеина я провел в 1954 году свои первые опыты по нейрофизиологии. В старенькой физиологической лаборатории декана Херманна я показал, что прием 1 мг/кг кофеина может на длительное время десинхронизировать медленную и «синхронизированную» кортикальную электрическую активность препарата cerveau isolé. У этого препарата ствол мозга перерезан как раз перед средним мозгом (то есть, перед ретикулярной формацией среднего мозга, которая в то время рассматривалась как единственная система бодрствования).
Однако введение амфетамина (10 мг/кг), как показали мои друзья Поль Делл и Марте Бонвалле, напротив, не вызывало активацию коры у такой же кошки cerveau isolé. Таким образом, кофеин, очевидно, действует либо непосредственно на кору головного мозга, либо на гипоталамические структуры, проецирующиеся в кору, но находящиеся впереди места перерезки ствола мозга. Очевидно, кроме того, что механизмы кофеинового бодрствования должны полностью отличаться от амфетаминового.
Гипотеза, что кофеин может блокировать седативные действия аденозина, оказалась вполне правдоподобной (Рис. 3).
Рис. 3. Механизм действия кофеина
