Нам всем известно, как действуют антагонисты. Когда дантист подходит к вам с такой тоненькой иголочкой и делает в десну инъекцию бесцветного раствора, вся полость рта немеет часа на три: он вводит вам молекулы (ксилокаин), которые препятствуют раскрытию натриевых каналов (похожих на рецепторы молекул в нервах). Если вы испытываете сильные боли, вам дадут морфин – агонист опиоидных рецепторов. Если вам дадут слишком много морфина и вы забудете, что надо дышать, то вам дадут налоксон – антагонист опиоидных рецепторов, который прикрепляется к рецепторам и не дает им включаться. То же самое с кодеином, который прикрепляется к рецепторам, вызывающим кашель. То же самое с бета-блокираторами, которые вы принимаете перед экзаменом, чтобы ваша энергетическая установка не пошла вразнос из-за стресса. То же самое с атропином, от которого расширяются зрачки (антагонист ацетилхолина), и так далее.
Смысл разговора об агонистах и антагонистах в том, что это – сходные молекулы с различным эффектом. Похожи они потому, что между структурами рецептора «вкл.» и «выкл.» очень небольшая разница. Как Роджер Мур, поднимающий бровь, показывая высшую степень удовлетворения, рецепторы в активном состоянии едва шевелятся. Связывающие участки для лекарств тоже едва шевелятся, переходя из одного состояния в другое, вследствие чего лекарства, которые крепятся исключительно или предпочтительно к тому или другому, по форме будут похожи. Искусство медицинской химии и состоит в подгонке точной формы молекулы к тому или иному состоянию. Долгое время это делалось эмпирически, но сейчас, по мере того как наши представления о рецепторах углубляются, для создания новых лекарств используются рациональные методы. Классический пример создания пары «вкл-выкл», полученный эмпирическим путем, – агонист бета-адренергических рецепторов изопротеренол (слева) и его антагонист дихлоропроизводный DCI (справа). На иллюстрациях конструкция атомов не показана, вы видите только оболочку молекулы, мягкое облако электронов, которые окружают ее. Деталь впереди, которая выглядит как несъедобная тыква – бензольное кольцо. У молекулы слева оно содержит два ОН в положении на четыре и шесть часов, а у молекулы справа два ОН заменены двумя атомами хлора. Поразительно (как и во многих других случаях), сколь небольшое различие в структуре существует между сильным «вкл.» и сильным «выкл.» препаратами. Имейте в виду, что при таком масштабе изображения рецептор должен быть размером со страницу.
Теперь к запахам. Так же, как в фармацевтике, исследования в химии запахов сосредоточены на создании практически бесконечных вариаций на молекулярном уровне. Например, скелет бета-сантанола тысячи раз подвергался химической хирургической операции в поисках более качественного, более сладкого, более сливочного, более сильного аромата сандала. Химики посвятили этому сотни человеко-лет, и десятки их самых лучших достижений продаются как сырье для парфюмерии, создающей сандаловые ароматы. Но за все это время не был найден ни один антагонист сандала! Иными словами, ни одному химику не попалась молекула, которая, во-первых, выглядела бы как сандал, во-вторых, не имела или почти не имела собственного запаха и, в-третьих, не давала возможности ощутить запах других сандаловых молекул. Кстати сказать, это справедливо для всех категорий запахов. За сто пятьдесят лет существования химии ароматов не появился ни один блокиратор обонятельных рецепторов! И нельзя сказать, что это никого не интересовало. Представьте, что появился контрагент зловония, т. е. то, что делает вас нечувствительным, скажем, к индолу, содержащемуся в фекалиях. Получился бы очень востребованный продукт. Но вместо этого мы продолжаем сидеть на толчке, разглядывая этикетку на банке спрея с буколическими альпийскими пейзажами или шикарными цветами. Если распылить содержимое, оно подействует как лак на живопись: не уничтожит, а лишь залакирует существующее.
Несколько странных подсказок
Есть мнение
[51], и я с ним согласен, что теории определяют факты не больше, чем все остальное. Ни в одной области это не справедливо более, чем в области отношений между структурой и запахом: здесь все знание – случайно. Случайные факты обладают скользким, желеобразным свойством, и необходима теория, которая могла бы сгустить эту субстанцию в твердые, надежные факты. Термин «случайный» в научных кругах часто используется в пренебрежительном смысле и является синонимом ненадежности. На практике это часто означает «отдельный», «частный» и потому не поддающийся оценке. Представьте новую область науки как большой пазл. Его фрагменты открываются постепенно, и поначалу непонятно, в какую картинку они могут сложиться. И явления могут долгое время, порой десятилетиями, казаться бесперспективными. Но если вы в состоянии пережить ощущение собственной тупости и унижения от постоянных ошибок, случайные факты могут стать для вас зовом природы, надежнейшим признаком новых открытий. Колумб поднял паруса, основываясь на случайных фактах. Письменность майя была расшифрована благодаря случайным фактам. Спасающие жизнь лекарственные средства на основе растений, такие как аспирин и дигиталис, были найдены учеными, которые обращали внимание на случайные факты.
Научные проблемы обычно проходят через три стадии. На первой стадии несколько смелых ученых открывают новую землю и делают ее приблизительное описание. На второй стадии туда приплывают корабли с учеными-иммигрантами, которые колонизируют землю. На третьей стадии на городских площадях возводят памятники, иногда – первооткрывателям, чаще – способным администраторам, которые проложили автомобильные и железные дороги. Запах, как оказалось, не вписывается в эту схему. На этом конкретном острове научные колонии никогда не процветали. Каждые несколько лет новая группа ученых делает заявление, что расчистила джунгли, но их города постепенно поглощаются растительностью, и они исчезают в зарослях.
В области запахов сложность определяется двумя дополнительными факторами, один из которых очевиден, другой – не очень. Первый – предполагаемая ненадежность в ощущениях запахов, о чем я уже говорил раньше, отчего сильные люди начинают сомневаться в своих носах. Второй заключается в том, что факты, в особенности случайные, долгое время остаются необъясненными, отчего возникает некоторая интеллектуальная апатия, и их просто принимают без должного понимания. Ситуация напоминает один характерный британский мультик, в котором муж с женой сидят в гостиной и видят, как по террасе их дома проходит динозавр. Жена спрашивает: «Что это было?» Муж отвечает: «Не обращай внимания, так бывает». Тот факт, что мы можем обонять функциональные группы, объясняется тем, что «так бывает».
Функциональные группы, как мы уже видели, это специфические структуры из одного или нескольких атомов, которые определяют химическое поведение вещества. Например, тиолы (—SH), нитрилы (—CN) и альдегиды (—C(=O)H). Маленькая черточка означает, что эти группы, разумеется, к чему-то присоединяются, и это «что-то» может быть чем угодно. Примечательно то, что это «что-то» имеет слабое отношение к запаху молекулы. Секрет, особенно для рядового наблюдателя, раскрывается легко: типы запахов называются по химическим группам: сернистые, нитриловые, альдегидные, имеющие отношение, соответственно, к – SH, – CN или – (Н)С=О. Это особенно наглядно в случае с – SH. Все молекулы, входящие в группу – SH, во-первых, сильно пахнущие, а во-вторых, обладают запахом тухлых яиц.
