К 1519 году подготовка атаки на Родос достигла завершающей стадии. Только ее возглавил не Селим, жизнь которого в 1520 году унесла чума.
Прозвище Грозный Селим получил по праву. Его правление не было отмечено большими культурными достижениями, но одно из них, безусловно, заслуживает внимания. Это географический труд, выполненный в основном для стратегических целей — составление первой карты мира. Ее создал османский адмирал Пири-Рейс. Не без оснований считается, что она включает утраченную карту, подготовленную Христофором Колумбом в качестве иллюстрации к своим американским открытиям. Эта карта, так же как вторая карта мира, показывающая Южную Америку, вероятно, была составлена на основе данных османской шпионской деятельности, в которой итальянцы, как это часто бывало в те времена, принимали активное участие.
Борьба против шиизма, которая началась при Баязиде I, была жестокой и кровавой. Ее примечательной чертой было переселение целых групп населения из одной части империи в другую. Это усиливало этническое разнообразие, до сих пор существующее во многих османских регионах. Дружественная политика Баязида в отношении орденов дервишей изменила свое направление: делались систематические попытки подавить их, правда безуспешные.
Правление Селима I оставило заметный след в османской истории. Внутри страны суннитская ортодоксия вытеснила прошиитские или, по крайней мере, проалидские тенденции, очевидные в более ранние времена. Теперь именно суннитской ортодоксии принадлежало неоспоримое господство. Что касается внешней политики, османское государство, которое ранее играло роль преемника старой Византийской империи Рума в Европе и Малой Азии, теперь приобрело мировую важность, как господствующая мусульманская держава всего Ближневосточного и Средиземноморского бассейна.
После неожиданной смерти Селима I трон перешел к его сыну Сулейману (правил в 1520–1566 годах), величайшему из всех османских султанов. В Западной Европе его называли Великолепным, благодаря его претенциозным вкусам, нашедшим выражение прежде всего в неутомимом возведении роскошных зданий. Для турок он Сулейман Кануни — Творец Законов. Этот султан провел важные реформы бюрократического аппарата и военной феодальной системы, урегулировал статус и владение землей немусульманами и т. д. Сулейману повезло — у него были первоклассные советники, такие как великий визирь Ибрагим-паша, шейх уль-ислам (великий муфтий) Эбусууд, архитектор Синан и другие удивительно талантливые люди, и ему хватало здравого смысла пользоваться их советами. Что касается международных дел, положение империи претерпело некоторые изменения. До этого османских турок считали в Европе незваными гостями, нарушителями, которых следует вытеснить обратно в Центральную Азию. Теперь они стали важным фактором европейского баланса сил. С правления Сулеймана Великолепного началось многовековое франко-османское сотрудничество, подсказанное общим антагонизмом к дому Габсбургов. Для консолидации и возможной экспансии огромных территорий, находившихся под османским правлением, следовало прежде всего обеспечить выполнение трех задач: укрепить северо-западную границу, завоевать господство на Средиземном море, установить и поддерживать стабильное равновесие с шиитским Ираном.
Первая кампания Сулеймана в 1521 году привела к захвату Белграда у венгров. Затем он собрал все доступные силы, чтобы изгнать рыцарей Святого Иоанна с укрепленного Родоса, который представлялся ему пушкой, направленной в сердце империи. Эту задачу, которую планировали его отец и дед, он выполнил. После долгой осады в декабре 1522 года Родос сдался османам. С его защитниками и греческими обитателями обращались хорошо: султан проявил благородство и гуманизм. Рыцари получили гарантию безопасного ухода и отправились сначала в Италию, а в 1530 году — на Мальту, откуда османский флот так и не смог их выбить. Жителям обещали сохранение свободы и собственности и пятилетнее освобождение от налогов. В 1526 году Сулейман решил вторгнуться в Венгрию, былое могущество которой в немалой степени пострадало от внутренних беспорядков. В битве при Мохаче в августе 1526 года мадьярская армия была разбита, а юный король Лайош II утонул. Тем самым независимому Венгерскому королевству пришел конец. Венгерская корона стала яблоком раздора между османами и Габсбургами. Король Австрии и Богемии Фердинанд и князь Трансильвании Янош Запольяи требовали для себя корону Святого Стефана. Султан поддержал трансильванского претендента. В 1529 году Сулейман завоевал Буду и начал первую турецкую осаду Вены, однако был вынужден уйти из-за трудностей со снабжением войск. В результате кампании большая часть Венгрии оказалась в сфере влияния османов при формальной власти Запольяи. Во второй кампании в 1532 году Сулейман безуспешно попытался покорить оставшуюся часть Венгрии. Упорное сопротивление у Кёсега (Гюнс) задержало его наступление на Вену, а когда осажденная крепость наконец пала, его внимание отвлекли новые ссоры с Ираном. В 1522 году разные партии устроили заключение перемирия, по которому был восстановлен территориальный статус-кво, и оба правителя — Фердинанд и Запольяи — согласились платить дань Стамбулу.
Тем временем с 1525 года христианские и османские военно-морские силы вели боевые действия на Средиземном море. Османское господство на море за последние годы существенно укрепилось благодаря сотрудничеству с известным корсаром Хайреддином Барбароссой (умер в 1546 году), который еще в 1518 году стал союзником султана. Грек по рождению, Хайреддин давно занимался пиратством и вел собственную войну с испанцами у североафриканского побережья, где захватил немало береговых баз. В 1529 году он вытеснил испанцев из Алжира. Благодаря договоренностям с французами он мог действовать и на северо-западе Средиземного моря тоже. В 1533 году Сулейман назначил его главным адмиралом османского флота. Поскольку Хайреддин и его последователи отдали свои североафриканские владения (так называемые государства Варварского берега) в распоряжение султана, Османская империя стала сильнейшей средиземноморской державой, с которой не мог сравниться никто. На другой стороне Средиземного моря завидную репутацию приобрел генуэзский адмирал Андреа Дориа, благодаря которому император Карл V смог завоевать Тунис в 1535 году. Турецкие корсары нанесли ответный удар, осадив венецианцев на Корфу и временно закрыв Отрантский пролив.
Военные действия с Ираном были возобновлены в 1534 году, после того как Сулейман распространил свою власть на курдское княжество Битлис и предъявил притязания на Багдад, где мятежник покорился османскому султану, хотя власть Сефевидов впоследствии была восстановлена. Война шла благоприятно для Сулеймана, который захватил Тебриз и Багдад, а потом оккупировал Азербайджан и Ирак. С тех пор Багдад оставался османским все время до 1917 года, за исключением короткого периода восстановления правления Сефевидов в 1623–1638 годах.
Политика союза с Францией была закреплена в торговом соглашении 1536 года, которое положило начало 250-летнему периоду тесного сотрудничества между султанами-халифами и наихристианнейшими королями и обеспечило видное место в левантийской торговле для Франции. Договор также санкционировал так называемые «капитуляционные» права консульской юрисдикции над французскими резидентами на османской территории. В последующие десятилетия аналогичные права получили некоторые другие европейские страны. В 1538 году военно-морская экспедиция, отправленная из Египта, установила османскую гегемонию на юго-западной оконечности Аравии, но не смогла изгнать португальцев из Диу, что в Гуджарате, Индия. В Западной Европе началась еще одна война. В 1538 году папа, венецианцы и Карл V объединились и сформировали Священную лигу. Императорский флот под командованием Андреа Дориа в 1540 году потерпел поражение у Превезы, и участок итальянской земли в районе Отранто снова был занят османскими войсками. Венецианцы, на которых пришлась главная тяжесть удара, заключили мир. Они сдали Нафплион, их последний оплот в Морее. Попытка флота Карла V в 1541 году взять Алжир оказалась неудачной. В том же году почти вся Венгрия стала османской. Янош Запольяи умер, и в ответ на возобновившиеся претензии короля Фердинанда на трон Сулейман вторгся в страну и аннексировал ее. Борьба продолжалась до 1547 года, когда было заключено перемирие. Узкая полоска территории запада и севера Венгрии досталась Габсбургам. Над Будапештом османский флаг развевался еще более полутора столетий. Вскоре после венгерской кампании началась война с Ираном, которая завершилась в 1555 году мирным договором, подписанным в Амасье. Ирак остался в руках османов, а Грузия была поделена на иранскую и османскую части, в которых правили местные принцы. Затем возобновилась война в Венгрии, и в 1562 году король Фердинанд был вынужден уступить Темешвар и районы, расположенные к югу от реки Марош, а также отказаться от претензий на Трансильванию.