Новые правители всеми силами старались населить Константинополь турками, а также возвращавшимися в город греками, балканскими славянами и другими выходцами из Малой Азии. Они также пытались реорганизовать османскую систему управления по греческой модели. Греческие семейства, обосновавшиеся в районе Фенер, впоследствии сыграли важную роль в османском государстве. В основном они выполняли функции переводчиков для Блистательной Порты. Покоренные народы — райя — имели право сохранить свою религию и обычаи и использовать собственный язык. Согласно исламским прецедентам, они были отданы под юрисдикцию своих религиозных чинов. Во главе ортодоксального сообщества стоял патриарх Геннадий, грек, яростный противник Рима, который составил для султана ценный трактат о христианских верованиях и практиках. Любопытство Мехмеда к христианской религии подсказывалось исключительно политическими соображениями, но было достаточно, чтобы инициировать широко распространившийся в Западной Европе слух о том, что в душе он христианин. Истина, вероятнее всего, заключалась в том, что он был свободомыслящим человеком, а официально стремился заручиться поддержкой — и получал ее — суннитских улемов. С западными морскими государствами, тогда представленными в Стамбуле, среди которых особое место занимала Генуя, отношения регулировались торговыми договорами, согласно которым они могли продолжать свою торговую деятельность, выплачивая соответствующие сборы. С другой стороны, немало городских ученых бежали до взятия Константинополя или сразу после него в Италию, где внесли большой вклад в возрождение интереса к классической Античности, связанного с итальянским Возрождением.
Вытащив византийскую колючку из сердца своей империи, Мехмед II, которого теперь называли Фатих (Завоеватель), мог подумать о будущих завоеваниях. Принимая во внимание состояние Западной Европы, у него имелись все основания считать открывшиеся перед ним перспективы благоприятными. Бессмысленные войны католиков между собой, их тупое неприятие опасности, получение злорадного удовольствия от несчастий других и самоубийственная склонность к предательству стали самым сильным оружием Мехмеда против его западных христианских противников. Если бы не это, представляется сомнительным, что даже он — в высшей степени эффективный и совершенно беспощадный человек — смог бы добиться таких впечатляющих результатов. Он никогда не испытывал затруднений в нахождении повода для своих действий и в 1455 году выступил во главе армии в сторону Балкан. Айнос (Энез), что недалеко от устья Марицы, был отобран у генуэзцев в 1456 году, и началась кампания по завоеванию сербов. Их правитель Георгий Бранкович был вынужден покинуть страну. Он нашел убежище в Венгрии у Яноша Хуньяди, который как раз получил подкрепление — прибыла исполненная энтузиазма, но плохо оснащенная армия крестоносцев, которую собрал красноречивый францисканец Иоанн Капестран. В битве, состоявшейся 22 июня 1456 года, они освободили Белград от осаждавших его османов и вынудили Мехмеда отойти. Однако спустя несколько недель сначала Хуньяди, а потом Капестран умерли, а Бранкович последовал за ними в 1458 году. Отсутствие главных лидеров облегчило задачу Мехмеда в Сербии, которая была покорена с большой жестокостью. В 1459 году она была объявлена османской провинцией. В процессе набегов в западном направлении османские войска проникли на север Адриатического побережья. Части Пелопоннеса (Морея), которые еще удерживались Палеологами, также были покорены Мехмедом II в 1460 году. В Албании неукротимый Скандерберг получал помощь от Неапольского королевства и папского государства, а с 1468 года также от Венеции. В 1460 году Мехмед даровал ему десятилетний мир при условии выплаты дани.
В Малой Азии в 1461 году были предприняты действия против Комнинов Трапезунда, потомков ранней византийской династии, которые сохраняли независимость и состояли в дипломатических и матримониальных отношениях с Узун Хасаном, главой туркменской племенной конфедерации Ак-Коюнлу (Белый баран) и правителем Эрзинджана. После завоевания и аннексии Синопа Мехмед сумел без труда ликвидировать независимость Трапезунда, поскольку Ак-Коюнлу были еще недостаточно сильны, чтобы бросить вызов османской армии, и не оказали эффективной помощи своим греческим союзникам. Брешь между Узун Хасаном и Мехмедом была временно устранена благодаря дипломатическим усилиям матери туркменского правителя.
Королевство Босния, которое раньше признавало османское господство, было ликвидировано в 1463–1464 годах. После этого османское правление прочно утвердилось в большинстве частей Боснии и Герцеговины, где местная знать в основном перешла в ислам. На севере османам часто бросали вызов мадьяры — пока Венгрия оставалась независимой. Год 1463/64 стал свидетелем начала затяжной войны с Венецией, которая уже неоднократно сталкивалась с султаном после его интервенции в Морею. В ранние годы этой войны албанский вождь Скандерберг, нарушивший мир с османами, снова сыграл видную роль. Северная Албания стала ареной ожесточенного, хотя и маломасштабного, конфликта, и Круя снова выдержала османскую осаду. Однако после неожиданной смерти Скандерберга 17 января 1467 года мечты о независимости Албании развеялись. Чтобы утвердить свое господство, османы за тридцать дней возвели крепость. Албанцы не утратили свободолюбия, однако с течением времени среди них широко распространился ислам, и многие сыны этого маленького народа добились высоких постов на османской службе, став военачальниками и визирями.
Натиск османов на разбросанные венецианские аванпосты в Албании и Греции истощил силы итальянских республик. Надеясь втянуть Мехмеда в войну на два фронта, синьория Венеции заключила союз с Узун Хасаном, однако трудности, связанные с организацией совместных действий, оказались непреодолимыми. Лига итальянских государств, созданная предположительно для совместной обороны против турок, оказалась бесполезной. На самом деле Венеция оказалась один на один с врагом. Летом 1470 года османские войска высадились на Эвбее и штурмом взяли Негропонте (Халкиду), самую старую и сильную венецианскую базу в Леванте. Двумя годами позже османам стал угрожать с востока Узун Хасан. Захватив в 1466–1469 годах власть над Западным Ираном, Ираком и Джазирой, туркменский правитель начал наступление на Токат и Кайсери. В начале 1473 года Мехмед II лично выступил против него. Узун Хасан вначале разгромил авангард турок, но сам потерпел поражение, встретившись с главными силами армии Мехмеда в конце лета в районе Эрзинджана. Тем не менее он сумел организованно отступить, уведя большую часть своих сил, и Мехмед не стал его преследовать — это было слишком рискованно. Частичная победа в Эрзинджане стала важным успехом Мехмеда, поскольку Ак-Коюнлу больше не осмеливались, несмотря на настойчивые требования венецианцев, вторгаться на османскую территорию. Более того, в их собственной империи было достаточно много проблем, чтобы не отвлекаться ни на что другое. Разобравшись с Киликией и другими буферными государствами в 1474 году, Мехмед посчитал, что его восточный фланг в безопасности и можно подумать о продвижении в западном направлении. В этот самый момент перед ним открылось новое поле деятельности. Он получил просьбу о помощи от некоторых татарских вождей в Крыму, которые не могли найти общего языка с местными генуэзскими колониями. У генуэзцев давно имелись торговые поселения на северном берегу Черного моря, центром которых была Каффа (впоследствии Феодосия). Они были в хороших отношениях с крымским ханом Менгли Гераем (Гиреем). Когда хан принял сторону генуэзцев в спорах, Мехмед воспользовался возможностью вмешаться. Каффа сдалась османскому флоту 6 июня 1475 года, и Крымское ханство стало вассалом Османской империи. Генуэзская торговля на Черном море была разрушена. Это событие имело большую историческую важность не только для татар и генуэзцев, но также потому, что оно знаменовало закрытие последнего оставшегося пути из Западной Европы в Индию и на Дальний Восток, еще не контролируемого османами или мамлюками. Падение Каффы явилось одним из факторов, придавших безотлагательность поискам европейцами новых путей в Индию в век открытий. Война Мехмеда II с венецианцами завершилась в 1479 году, когда гордой республике пришлось принять бесславный мир. Венецианцы уступили острова Эвбея и Лемнос, а также разные владения в Морее и на албанском побережье. Они купили свободу своей торговле в Леванте, согласившись выплатить военную контрибуцию в размере 100.000 дукатов и ежегодную дань — 10.000 дукатов.
