На протяжении следующих двух лет, ставших последними для Мехмеда, его страсть к завоеваниям не стала меньше. В 1480 году османские силы захватили плацдарм на итальянской территории, в Отранто, что в Апулии. Они удерживали его до самой смерти Мехмеда. С другой стороны, экспедиция против рыцарей ордена Святого Иоанна на Родосе оказалась неудачной. Согласно османским историкам, Мехмед собрался совершить еще одну попытку захватить Родос, но внезапно умер в своем лагере в Гебзе, что на Мраморном море. Это произошло 3 мая 1481 года. В свете современных исследований можно с уверенностью утверждать, что он был отравлен по поручению своего сына и наследника Баязида. Исполнителями были члены суфийского братства Халватия. Принц Баязид, правивший в Амасье, имел основания считать, что отец намерен избавиться от него и сделать наследником трона его младшего брата Джема.
Некоторые историки описывают Мехмеда II как типичного правителя эпохи Возрождения, интересовавшегося классической греко-римской культурой. В действительности его интерес к Италии был вызван чисто стратегическими соображениями. Являясь покровителем мусульманских и, в первую очередь, персидских литераторов, он действительно проявлял необычайную щедрость, хотя никто из поэтов, которых он поддерживал, не завоевал сколь бы то ни было значимого места в литературной истории. Его архитектурные вкусы не отличались изысканностью и не идут ни в какое сравнение со вкусами его отца Мурада II или праправнука — Сулеймана Великолепного. Уцелевшими памятниками его эпохи являются: много раз перестроенная мечеть завоевателя в Стамбуле, павильон керамики (Cinili Kiosk), так называемое Ahter медресе и большое количество замков, что свидетельствует о большом интересе султана к военным делам. Будучи свободомыслящим человеком, он не имел никаких религиозных возражений против любых видов искусства и в последний год своей жизни даже заказал свой портрет венецианскому художнику Джентиле Беллини. Место Мехмеда II в истории определили его завоевания, а не культурные достижения. Он установил османское правление в регионах, которые оставались сердцем империи на протяжении половины тысячелетия.
Сын Мехмеда II Баязид II (правил в 1481–1512 годах) имел незаслуженную репутацию слабого и нерешительного султана. Однако последние исследования доказывают, что этот взгляд ошибочен. Он не был завоевателем по характеру и знал об этом; во всех своих начинаниях он предпочитал и практиковал осторожный расчет. В переходе от старого османского государства к будущей многонациональной ближневосточной империи его правление дало передышку для консолидации. Хотя его благочестие граничило с воинствующим фанатизмом, он имел искренние духовные наклонности и ненавидел войну. Правда, он мог нанести сильный удар, если возникал вопрос о защите своего положения или уничтожения еретиков. Баязид II был всегда готов действовать исподтишка, прибегая к отравлениям и убийствам из-за угла. В целом он мало чем отличался от других правителей, его современников, на Востоке и на Западе. Сначала ему пришлось вести долгую гражданскую войну в защиту трона от претендента — своего младшего сводного брата Джема, который взялся за оружие, когда Баязид отказался разделить империю с ним. Не сумев собрать достаточного числа сторонников, Джем бежал в Египет, а затем, после неудачного набега на Малую Азию, на Родос. На его долю выпали весьма необычные приключения. Христианские державы Запада желали использовать его как инструмент давления на султана, поскольку у него были сторонники внутри Османской империи. Но рыцари Святого Иоанна, заключившие мир с Баязидом, не пожелали участвовать в его планах. Они отправили его во Францию и там держали в изоляции в разных местах. Периодически становилось известно о планах его похищения, и его постоянное присутствие на сцене стоило султану многих бессонных ночей. Через семь лет он был переведен в папскую тюрьму в Риме, где его захватил в 1495 году французский король Карл VIII. Месяцем позже он умер, предположительно отравленный по требованию Баязида папой Александром VI (бывшим кардиналом Родриго Борджиа). Помимо обычных набегов на христианские территории первое военное выступление Османской империи было направлено против Польши, экспансия которой к Черному морю вызвала озабоченность в Стамбуле. Османская армия отправилась в Молдавию летом 1484 года, и были захвачены важные гавани Килия и Аккерман (Белгород-Днестровский) в устьях Дуная и Днестра. В следующем году Баязид оказался втянутым в войну с другим врагом — мамлюками Египта и Сирии, которые утверждали, что являются верховной властью на мусульманском Ближнем Востоке, и считали османскую династию выскочками. Эта война, которая возникла вокруг проблем из-за буферных государств Киликии и Эльбистана, продолжалась с 1485 по 1491 год и не принесла выгоды османам, которые из-за поражения 1488 года лишились Аданы и Тарса. Военные столкновения в Европе продолжались, как обычно, за северными и западными границами. Австрийские провинции Карниола, Каринтия и Штирия часто страдали от разрушительных набегов османских акынджей (легкая конница). Когда венецианцы в 1489 году взяли Кипр и заняли Наксос, Баязид предпочел не раздувать из этого историю. Однако в 1499 году он бросил вызов коалиции, созданной Венгрией, Венецией и папой. Война шла с переменным успехом до 1503 года, когда Баязид согласился на мир в обмен на отказ Венецией от своих претензий на Дураццо (Драч, Дуррес) в Албании, Лепанто (Нафпактос) и Мессинию в Греции. Восточные пограничные территории его империи теперь оказались в тени великой силы, которая возникла в Иране и представляла враждебную религиозную тенденцию, а именно шиитское государство Сефевидов. Но сам Баязид не дожил до открытого столкновения. Его сыновья начали спорить между собой о будущем наследнике престола, и в 1512 году один из них, Селим, вынудил султана отречься от престола, после чего отравил его.
Баязид поддерживал искусство и литературу в лучших традициях царского покровительства. Османская поэзия на этом этапе находилась под влиянием трудов Джами (1414–1492), персидского поэта и ученого суфия из Герата, с которым Баязид вел активную переписку. Среди множества зданий, возведенных по его приказу, самым примечательным является мечеть в Стамбуле. Она построена в персидском стиле и богато, но со вкусом украшена.
Короткое, но богатое событиями правление Селима I, получившего прозвище Явуз — Грозный, было почти целиком посвящено борьбе с шиитским государством Сефевидов и в то время могущественным мамлюкским султанатом. Внутри страны самой характерной чертой этого периода было безжалостное преследование всех шиитских движений, которые были нестерпимыми для султана, поскольку могли рассчитывать на поддержку Сефевидов. В последний год правления его отца на юго-западе Анатолии имел место опасный шиитский мятеж, который был подавлен с большим кровопролитием. Тем не менее шиитские секты существовали подпольно, и противостояние между суннитами и шиитами продолжалось веками. Селим также был вынужден вести кровопролитную борьбу со своим старшим сводным братом Ахмедом до тех пор, пока его положение на троне не стало прочным. Прошло два года, прежде чем он почувствовал себя достаточно сильным, чтобы предпринять кампанию против Сефевидов. В 1514 году в сражении при Чалдыране он разгромил шаха Сефевидов Исмаила и на время занял его столицу Тебриз. Избавившись тем самым от опасности на севере, Селим смог предпринять шаги, которые наверняка планировал заранее, против империи мамлюков. Сначала он разобрался с буферным государством туркменов в Эльбистане и Мараше, разгромив армию и убив их престарелого правителя Ала ад-Даула, собственного деда. 4 августа 1516 года он встретил мамлюкскую армию в Мардж-Дабике, к северу от Алеппо, и одержал победу. Это произошло отчасти благодаря его бесспорному преимуществу в артиллерии, но также из-за дезертирства мамлюкского военачальника. Осенью он с триумфом вошел в Дамаск, и после того, как мамлюки отвергли его требования признать верховную власть османов, продолжил победоносное наступление. В январе 1517 года пал Каир, а в апреле был схвачен и казнен последний мамлюкский султан Туман-бей. Весь Египет и зависимые от него территории стали османскими. Тем самым Селим приобрел для своей династии номинальное покровительство над святыми для мусульман местами в Хиджазе. Он также принял титул халифа, правда к тому времени уже лишившийся былой важности. Его потомки носили его до 1924 года. Отношения между бывшими мамлюкскими территориями, аннексированными Селимом, и османским правительством были весьма свободными. В Египте местная мамлюкская аристократия сохранила доминирующее положение. Венеция поспешила получить подтверждение своих торговых прав от новых властей. Были достигнуты договоренности относительно Гроба Господня в Иерусалиме. Как следствие завоеваний Селима, Османская империя стала защитницей суннитской ортодоксии и заняла неоспоримое главное место в мусульманском мире. Положение оставалось таковым до начала XX века. С западными христианами Селим имел лишь мелкие столкновения, однако тревога, вызванная его восточными победами, пробудила крестоносный пыл в Европе, и он явно начал планировать соответствующую кампанию.
