Наблюдение Пето работает только в применении между видами, а не внутри них. Есть доказательства того, что более высокие люди подвержены большему риску развития рака, чем более низкие, и крупные породы собак также сильнее подвержены раку, чем мелкие. В этих случаях большее количество клеток, но та же видоспецифическая защита от рака приводит к большей вероятности развития рака в целом. (Не паникуйте, высокие люди: статистика говорит о том, что вы подвержены меньшему риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и деменции, чем низкорослые люди, поэтому разница в общей смертности, вероятно, стирается.) Это подкрепляет идею о том, что мы можем чему-то научиться у крупных долгоживущих животных. Она предполагает, что просто размер не дает крупным животным какого-то неизвестного преимущества в защите от рака.
Недавнее секвенирование геномов слонов и гренландских китов дает многообещающие подсказки о том, как мы можем улучшить собственную устойчивость к мутациям. Геном слона содержит двадцать копий гена под названием р53, в то время как у нас, людей, есть только один. р53 – это ген, в котором чаще всего возникают мутации при раке, и его окрестили «хранителем генома» из-за решающей защитной роли. Это ген со многими функциями, одна из которых – вызывать апоптоз или старение в клетках, чья ДНК сильно повреждена. Таким образом, возможно, эти дополнительные копии гена делают клетки слона особенно склонными к преждевременному самоубийству, что снижает вероятность развития рака. У гренландских китов нет дополнительного р53, но есть дополнительные копии или тонкие вариации генов, ответственных за репарацию ДНК, что может сделать мутации менее вероятными в первую очередь – есть более чем один способ профилактики рака.
Наивное применение этих результатов – дело рискованное: если удаление копии р53 у мышей действительно делает их более склонными к раку, то добавление дополнительной копии вызывает симптомы ускоренного старения и сокращает продолжительность жизни. Есть гипотеза, что триггерный белок клеточного самоубийства вызывает гибель слишком большого количества стволовых клеток, делая мышей устойчивыми к раку, но сильно сокращая численность стволовых клеток. Я, конечно, не встану в очередь на генную терапию, чтобы получить дополнительную копию р53, учитывая эти результаты. И вполне вероятно, что эволюция пошла на сложные компромиссы между дегенерацией и предрасположенностью к раку, которые не могут быть поняты просто путем подсчета количества генов. Как прекрасно заметил биолог Лесли Орджел, эволюция умнее вас.
Однако этот подход не лишен надежды: вы, возможно, помните из предыдущих глав, что мыши, получившие теломеразу и еще три гена, защищающих ДНК, жили дольше, чем обычные. Одним из таких защитных генов был р53. Как мы также видели в главе 2, эволюция оптимизировала не продолжительность жизни, а успех в размножении. В случае этих генетически модифицированных мышей, возможно, дополнительный р53 вызывает клеточную гибель большего количества клеток, но множество других клеток с более длинными теломерами могут делиться еще несколько раз, чтобы заменить своих потерянных сверстников. Эволюция могла бы избежать такого подхода, потому что удлинение теломер и создание дополнительных клеток требует много энергии, а наличие нормального комплемента как р53, так и теломеразы уже откладывает истощение как раковых, так и стволовых клеток до момента, когда большинство мышей в дикой природе умирают. Это означает, что мы не обязательно должны быть умнее эволюции, чтобы пожинать плоды увеличения продолжительности жизни. Вставка дополнительных копий отдельных генов может быть слишком упрощенным подходом, но вполне возможно, что добавление или изменение нескольких генов, сделанное разумно, может привести к положительным результатам задолго до того, как мы полностью поймем, как взаимодействуют многие защитные системы в наших клетках. В следующей главе мы подробнее поговорим о редактировании генома для достижения долголетия.
Генр53 – хранитель генома. Именно в нем чаще всего возникают мутации при раке. Однако если его удалить из цепочки, происходит ускоренное старение организма.
Улучшение репарации ДНК – это подход, не зависимый от того, как поврежденная ДНК и возникающие в результате мутации на самом деле влияют на наш организм: она замедляет накопление повреждений, поэтому ее последствия также должны быть отсрочены. Однако следующий класс подходов, которые мы могли бы использовать, чтобы спастись от мутаций, сильно зависит от нового понимания того, как мутации влияют на ткани в пожилом возрасте.
Первые предположения о том, что мутации могут способствовать процессу старения, были сделаны в конце 1950-х годов, всего через несколько лет после открытия двойной спиральной структуры ДНК в 1953 году. Идея состояла в том, что генетический код будет накапливать случайные ошибки на протяжении всей жизни. Поскольку этот код дает инструкции по построению белков, ошибки приведут к изменениям в структуре белков. И, как мы видели, структура белков диктует их функцию, поэтому из-за этих изменений с возрастом клеточные компоненты будут постепенно становиться менее эффективными, вполне возможно, в процессе увеличивая уровень повреждения ДНК, приводя к порочному кругу, который вызывает старение.
Современная технология секвенирования ДНК заставляет нас усомниться в верности этой простой картины. Теперь мы знаем, сколько мутаций накапливают клетки в течение жизни – данные, о которых ученые даже десять лет назад могли только догадываться, – и цифры не совсем ясны. Они показывает, что большинство клеток в теле приобретают от десяти до пятидесяти мутаций каждый год в течение вашей жизни. Почти во всех тканях мы видели поразительно одинаковые результаты – будь то клетка в выстилке кишечника, постоянно делящаяся и осаждаемая токсинами из пищи, или клетка мозга в среде, где ее холят и лелеют, которая может не делиться в течение всей жизни, – почти каждый тип клеток, который мы исследовали, попадает в этот относительно узкий диапазон.
Одно из немногих исключений – открытая кожа
[71], подверженная влиянию солнца: клетки из этих областей могут накапливать в десять раз больше мутаций в год. Действительно, исследователи кожи ставят знак (почти) равенства между старением кожи и воздействием солнца. Количество ультрафиолетового света, который данный участок кожи получил за всю жизнь, является важным показателем того, насколько он биологически стар. Еще одно место, где мутации возникают с нетипичной частотой, – это выстилка легких, если вы курите, по очевидным причинам.
Эти показатели мутаций означают, что 65-летний человек может ожидать, что у него будет пара тысяч мутаций в любой клетке тела и, возможно, 10 000 в клетках кожи, открытой солнцу, или легких курильщика. Это кажется очень внушительными числами, но этого может быть недостаточно, чтобы вызвать широко распространенные проблемы с белками. Только чуть более 1 % ДНК-кодов для белков
[72] и клеток используют только те специфические белки, которые имеют отношение к их конкретной функции. А это означает, что вероятность попадания какой-либо одной мутации в кодирующую белок область, важную для данной клетки, невелика. Некоторые мутации, известные как «синонимичные», все равно не изменят белок (есть несколько способов «написать» каждую аминокислоту в коде ДНК, поэтому изменение буквы не будет иметь значения, если полученное «слово» кодирует одну и ту же аминокислоту). И, наконец, поскольку большинство генов имеют две копии – по одной от каждого родителя, – даже если в одном из них возникает мутация, существует резервная копия, которая обычно может вмешаться и заполнить пробел.
