Точно так же двойная инфекция с ВИЧ и малярией или вирусом кори способствует распространению обеих инфекций и часто приводит к тяжелым заболеваниям. Например, скачок содержания ВИЧ в крови на один-два логарифма (десятичных) сопровождает эпизоды фебрильной малярии, и подверженность малярии увеличивается во время ВИЧ-инфекции. В Кении с конца 1980-х годов около полумиллиона взрослых заболели одновременно малярией и ВИЧ-инфекцией.
ВИЧ обычно проникает в организм хозяина через жидкости (кровь или сперму) или внутри инфицированных клеток. Развивающаяся в результате персистирующая инфекция остается неизменной, несмотря на ранний иммунный ответ, сосуществующий с вирусом. Весь прошлый опыт с вакцинами против оспы, желтой лихорадки, кори и полиомиелита базировался на использовании аттенуированного вируса, способного размножаться в организме хозяина, не нанося ему серьезного вреда, но при этом обеспечивая достаточный стимул для борьбы иммунной системы с реальной вирусной инфекцией и очищение организма от вируса. Этот опыт оказался бесполезен в случае ВИЧ.
Наиболее успешные вакцины имитируют иммунный ответ, вызываемый их патогенными аналогами во время естественной инфекции. Безусловно, действие вакцины должно быть более мягким и менее вредным, чем воздействие естественной инфекции, но оно должно формировать иммунологическую память. Иммунологическая память это быстрый и специфический иммунный ответ, запрограммированный предыдущей инфекцией этим вирусом или иммунизацией его фармацевтическим аналогом. Таким образом, вакцины запускают иммунную систему и программируют ее так, чтобы она предвидела и сопротивлялась будущей инфекции конкретными патогенами, которые они представляют. Чтобы обеспечить надежный иммунный ответ и последующую иммунную память, предотвращающую или, по крайней мере, контролирующую инфекцию, были использованы три подхода для разработки успешных вакцин. Первый и в целом наиболее успешный способ – использовать аттенуированный вирус, строение которого очень похоже на строение вируса, который необходимо побороть. Эта стратегия используется для наиболее эффективных вакцин, предотвращающих корь, эпидемический паротит, желтую лихорадку и оспу, а также для одной из вакцин против полиомиелита (вакцина против полиомиелита Сабина). Второй способ – использовать препарат убитого вируса, как это делается в случае противополиомиелитной вакцины Солка. Третий способ использует рекомбинантный вирусный белок (белки), то есть субъединичную вакцину, и представлен вакциной, успешно предотвращающей заражение вирусом гепатита B. Среди проблем, препятствовавших производству успешной вакцины против ВИЧ, главной является огромное разнообразие аминокислотной последовательности ВИЧ. Причинами этого являются вирусная обратная транскриптаза, не корректирующая синтезированную корию на матрице РНК, высокая степень рекомбинации вируса и очень высокая скорость репликации вируса in vivo. Поэтому скорости мутации, селекции и адаптации ВИЧ настолько велики, что создание вакцины против только одного или нескольких видов вируса имеет мало шансов на успех. Во всем мире ВИЧ классифицируется путем анализа последовательностей на несколько различных групп, обозначаемых M, N и O. Эти группы подразделяются дополнительно на подтипы. Например, существует девять различных подтипов для группы М, и в пределах подтипа гликопротеины оболочки вируса могут варьироваться до 35 %. Еще одна существенная проблема заключается в том, что ВИЧ напрямую инфицирует клетки иммунной системы, в частности CD4+ T-лимфоциты. В течение нескольких дней после первоначальной инфекции теряется огромное количество CD4+T-лимфоцитов 49, а эти клетки функционируют главным образом для того, чтобы помогать цитотоксическим CD8+ T-лимфоцитам и продуцирующим антитела B- лимфоцитам уничтожать патогены. И, как будто вышеуказанных трудностей недостаточно, некоторые белки ВИЧ, обозначаемые в основном как комплекс Nef, подавляют молекулы главного комплекса гистосовместимости, имеющего решающее значение для презентации вирусных антигенов для распознавания цитотоксическими T-лимфоцитами, которые в противном случае убили бы клетки, экспрессирующие вирус53-55. Кроме того, хотя вырабатываются нейтрализующие антитела к гликопротеину на поверхности вирионов ВИЧ, вирус способен изменять свои гликопротеины так, чтобы ограничивать и избегать распознавания антителами56,57. В-пятых, ВИЧ быстро создает скрытый резервуар инфицированных лимфоцитов путем интеграции своего генетического материала в хромосому хозяина58,59. Это необратимый процесс, который происходит сразу после заражения и длится до тех пор, пока не будет устранена клетка, в которой произошла интеграция. Этот резервуар стабилен в течение всей жизни инфицированного человека и иммунологически молчит, а если клетка активируется или антиретровирусная лекарственная терапия прекращается, она может продуцировать новые инфекционные вирусы. Феномен иммунной латентности был выявлен более 29 лет назад Эшли Хаасом58, компаньоном Роберта (Боба) Галло по ловле форели, работавшем в его лаборатории59,60. За эти годы наши знания в этой области значительно возросли10, в первую очередь благодаря Роберту Силициано11,61.
ВИЧ напрямую вызывает СПИД, а также опосредованно связан с несколькими видами рака62. Открытие того факта, что вирусная инфекция может быть связана с раком, имеет давнюю историю. Более 100 лет назад начался поиск вирусного этиологического агента рака, и в течение последних 54 лет основное внимание уделялось конкретной вирусной группе – ретровирусам человека. Ученым теперь известно, что вирусные инфекции вызывают по меньшей мере 20 % всех случаев рака. Вирус гепатита B и вирусные инфекции гепатита A и C связаны с раком печени (см. главу 8), инфекция вирусом Эпштейна – Барр с раком носоглотки, папилломавирусы – с некоторыми видами рака шейки матки и полового члена, а ВИЧ и вирус простого герпеса-7 – с саркомой Капоши. Папилломавирусы были одними из первых вирусов, которые были определены как фильтрующиеся агенты63 и относительно которых Гарольд цур Хаузен и его коллеги в конце 1970-х годов показали, что они связаны с эпителиальным раком человека, включая рак шейки матки. В 2006 году стала доступна вакцина для предотвращения рака шейки матки человека65,66. Кроме того, более четверти из 600 с лишним известных вирусов животных обладают онкогенным потенциалом, то есть способностью вызывать у животных или в культурах клеток бесконтрольное клеточное деление и рост, провоцирующие развитие опухолей.
Передача злокачественных новообразований среди животных приписывается вирусам с начала XX века. Многие из этих видов рака вызывают ретровирусы – семейство вирусов, с уникальной стратегией репликации вирусного генома. По правилам молекулярной биологии генетическая информация течет от ДНК к РНК и к белку. Это путь характерен для ДНК-вирусов, таких как оспа, и для экспрессии генов в клетке человека. Другие вирусы содержат свою генетическую информацию в РНК (возбудители желтой лихорадки, полиомиелита, кори, лихорадки Ласса, лихорадки Эбола и хантавирус являются РНК-вирусами). У них отсутствует ДНК и генетическая информация передается от РНК к белку. Однако, в отличие от других РНК-вирусов, ретровирусы по существу обращают процесс вспять, поскольку их вирусным генетическим материалом является РНК, но РНК служит матрицей для синтеза вирусной ДНК под действием вирус-специфического фермента, обратной транскриптазы. Эта последовательность первоначально приводит к образованию комплекса ДНК-РНК, фрагмент РНК расщепляется, оставляя ДНК для дальнейшего процесса репликации. Кроме того, ретровирусная ДНК интегрируется в ДНК хозяина. В случае ВИЧ, как и у всех ретровирусов, информация передается по пути РНК-ДНК-РНК-белок. Чтобы реплицироваться в организме инфицированного хозяина, ВИЧ должен интегрировать полученную копию ДНК в ДНК клеток хозяина – стратегия, создающая чрезвычайно сложную проблему, когда иммунная система хозяина или противовирусная лекарственная терапия пытаются удалить клетки, содержащие этот чужеродный инфекционный агент.
