Высоковольтные линии постоянного тока
8 октября 1883 г. у Эмиля Варбурга, выдающегося врача-еврея из Фрайбурга, родился сын. Когда ему исполнилось тринадцать лет, семья перебралась в Берлин, и в их доме гостили настоящие гиганты естественных наук: химик Эмиль Фишер, физик-химик Вальтер Нернст, физиолог Теодор Вильгельм Энгельман. Позже, когда Альберт Эйнштейн перебрался в Берлин, он приходил к Эмилю Варбургу играть камерную музыку: Эйнштейн на скрипке, Варбург на фортепиано. Никто не удивился, когда юный Отто, выросший в такой атмосфере, поступил на химический факультет Фрайбургского университета.
В 1906 г., когда амбициозный молодой человек получил степень доктора философии, его внимание привлекла растущая эпидемия. Его поколение стало первым, которое всерьез пострадало от этой болезни. Заболеваемость раком по всей Европе с тех пор, как он родился, возросла вдвое, и он принял решение посвятить всю свою жизнь поиску причин – и, возможно, даже лекарства. Варбург продолжил учебу и в 1911 г. получил диплом доктора медицины в Гейдельбергском университете.
Какие фундаментальные изменения, задумался он, происходят в тканях, когда нормальная клетка становится раковой? «Отличается ли метаболизм опухолей, – писал он, – растущих в дезорганизованной манере, от метаболизма упорядоченных клеток, растущих с такой же скоростью?»
[391] Впечатленный тем, что и опухоли, и зародыши на ранних стадиях развития состоят из недифференцированных клеток, которые быстро делятся, Отто Варбург начал труд всей своей жизни с изучения оплодотворенных яйцеклеток. Возможно, предположил Варбург, раковые клетки – это просто нормальные клетки, которые почему-то переключились на эмбриональную программу роста. Он выбрал для изучения яйца морских ежей, потому что их зародыши крупные и растут особенно быстро. Его первая крупная работа, опубликованная, когда он еще учился в медицинской школе, показала, что после оплодотворения потребление кислорода в яйцеклетке возрастает в шесть раз
[392].
Отто Варбург (1883–1970)
Но в 1908 г. он не мог дальше преследовать свои амбиции, потому что о клеточных химических реакциях с участием кислорода не было известно ничего. Спектрофотометрия – идентификация химических элементов по частотам, которые они поглощают, – была новой отраслью, и к живым существам ее еще не применяли. Существующие методики выращивания клеток в культуре и измерения газообмена были примитивными. Варбург понял, что до того, как удастся разобраться с механизмами метаболизма рака, сначала необходимо провести фундаментальное исследование метаболизма нормальных клеток. Исследования рака подождут.
В следующие годы – с перерывом на армейскую службу во время Первой мировой войны – Варбург, используя методики собственной разработки, доказал, что дыхание в клетках осуществляется с помощью маленьких структур, которые он назвал гранами, а мы сейчас зовем митохондриями. Он экспериментировал с воздействием спиртов, синильной кислоты и других веществ на дыхание и пришел к выводу, что ферменты в гранах содержат тяжелый металл – как он подозревал (и позже доказал), железо. Он провел эпохальные эксперименты с использованием спектрофотометрии, которые доказали, что та часть фермента, которая реагирует с кислородом в клетке, неотличима от части гемоглобина, которая связывает кислород в крови. Это вещество, называемое гемом, является порфирином, связанным с железом, а содержащий его фермент, который есть во всех клетках и благодаря которому возможно дыхание, ныне известен как цитохромоксидаза. За эту работу Варбург в 1931 г. был удостоен Нобелевской премии по медицине.
Тем временем в 1923 г. Варбург продолжил свои исследования рака, начав с того места, где остановился пятнадцать лет назад. «Отправной точкой, – писал он, – стало то, что клеточное дыхание в яйцеклетках морских ежей усиливалось в шесть раз в момент оплодотворения», то есть в тот момент, когда они переключались из состояния покоя в состояние роста. Он ожидал, что такое же усиление процессов клеточного дыхания увидит и в раковых клетках. Но, к его изумлению, обнаружился прямо противоположный процесс. Опухоль у крысы, с которой он работал, потребляла намного меньше кислорода, чем нормальные ткани здоровых крыс.
«Этот результат показался таким поразительным, – писал он, – что оправданным казалось предположение, что у опухоли нет подходящих материалов для сжигания». Так что Варбург начал добавлять в культуру разные питательные вещества, ожидая все же увидеть заметное усиление дыхания. Но после добавления глюкозы дыхание в опухоли вообще прекратилось! Пытаясь понять, почему это произошло, он обнаружил, что в культуре накопилось огромное количество молочной кислоты. Опухоль вырабатывала молочную кислоту со скоростью 20 % своего веса в час. За единицу времени она вырабатывала в 124 раза больше молочной кислоты, чем кровь, в 200 раз больше, чем мышца лягушки в покое, и в 8 раз больше, чем мышца лягушки, работающая на пределе сил. Да, опухоль потребляла глюкозу, но не пользовалась для этого кислородом
[393].
В дополнительных экспериментах с другими типами рака животных и людей Варбург обнаружил, что по такому принципу работают все раковые клетки и ни одна нормальная. Этот факт показался Варбургу невероятно важным – даже, можно сказать, ключом к причинам болезни.
Выработка энергии из глюкозы без использования кислорода, так называемый анаэробный гликолиз (или, как его называют иначе, ферментация), – это очень неэффективный процесс, который происходит в малых масштабах в большинстве живых клеток, но приобретает важное значение лишь при недостатке кислорода. Например, бегуны во время рывка заставляют мышцы потреблять энергию быстрее, чем легкие успевают доставлять к ним кислород. Их мышцы на время начинают вырабатывать энергию анаэробно (без кислорода), вызывая кислородный голод, который утоляется, когда бегун заканчивает рывок и останавливается, тяжело дыша. В экстренных случаях анаэробный гликолиз способен быстро снабжать нас энергией, но он вырабатывает намного меньше энергии из такого же количества глюкозы и вызывает накопление в тканях молочной кислоты, которую нужно из них выводить.
Ферментация – это очень древняя форма метаболизма, благодаря которой все живые существа вырабатывали энергию в течение миллиардов лет, прежде чем на Земле появились зеленые растения и наполнили атмосферу кислородом. Некоторые современные примитивные формы жизни – например, многие бактерии и дрожжи – до сих пор ею пользуются, но все сложные организмы отказались от этого метода поддержания жизни.
