Изучив ДНК примерно 5300 китаянок с сильной депрессией и сравнив ее с ДНК 5300 их соотечественниц из контрольной группы (не имевших депрессии), Флинт и его группа идентифицировали два варианта генов, связанных с этим расстройством. Один вариант – в гене LHPP, он кодирует фермент, функции которого еще предстоит установить. Другой вариант – в гене SIRT1, где соответствующий белок вовлечен в работу важных клеточных органов – митохондрий. Митохондрии – это «электростанции» клетки: они производят молекулы вещества, хранящего и переносящего энергию в клетках, – аденозинтрифосфата (или аденозинтрифосфорная кислота, АТФ). Мутации в SIRT1 могут объяснить, почему люди с депрессией часто страдают апатией и кажутся заторможенными, однако ученым еще предстоит потрудиться, чтобы выяснить, как эти варианты генов влияют на депрессию. Следует также отметить, что эти два варианта генов – LHPP и SIRT1 – нечасто встречаются у европейцев, а поэтому у других наций депрессия может возникать «по милости» других генов.
Взяв в качестве основы работы Флинта, в 2017 году ученые занялись изучением людей с сильной депрессией в рамках ограниченного генофонда в одной изолированной деревушке в Нидерландах. Исследователи обнаружили новый вариант гена NKPD1, который, как позднее было замечено, имел также варианты у людей с депрессией и за пределами этой деревни. Такой дефект гена может привести к изменению уровня сфинголипидов, служащих, помимо прочего, сигнальными молекулами для мозга. Любопытно, что два известных антидепрессанта подавляют синтез сфинголипидов.
Еще один способ выделить сигнал из шума – значительно увеличить размер выборки: чем больше людей с депрессией задействовано, тем больше уверенности в регулярно возникающих различиях. Компания 23andMe, занимающаяся геномом людей, приступает сейчас к изучению сложных расстройств, таких как депрессия. Сравнивая образцы ДНК разных людей из своей обширной библиотеки, специалисты компании открыли 15 новых участков ДНК, которые могут оказаться связанными с риском депрессии. Некоторые из этих генов, похоже, заслуживают внимания, поскольку один участвует в обучении и памяти, а другой – в росте нейронов.
Исторически массу внимания в качестве потенциальных источников депрессии привлекали несколько других генов. Большое количество работ связало депрессию с серотонином: предполагается, что несколько известных антидепрессантов вроде прозака и золофта воздействуют на серотониновую систему. Гены, кодирующие компоненты серотониновой системы, включая переносчики серотонина (5HTT/SLC6A4) и рецепторы (HTR2A), связаны с симптомами депрессии. Имеются также свидетельства, что важную роль в депрессии играет нейротрофический фактор мозга (BDNF). BDNF важен для развития нейронов в мозге; понижение его уровня наблюдалось и у животных, подверженных стрессу, и у людей с расстройствами настроения.
Параллельно с охотой на гены, которые лежат в основании депрессии, велась большая исследовательская работа, убедительно подтвердившая, что важными элементами при развитии депрессии являются стрессовые события в жизни. Это и неудивительно. Некоторые из самых крупных проблем: одиночество, безработица и стрессовые факторы в отношениях. Однако первое место занимают плохое обращение и чувство ненужности в детском возрасте. В своей примечательной работе 2003 года психолог Авшалом Каспи из Королевского колледжа показал, насколько важными могут быть взаимодействия генов и окружающей среды. Каспи и его коллеги обнаружили, что один из вариантов гена переносчика серотонина сильнее связан с депрессией, если человек страдал от неблагоприятных событий в жизни. Этот важный результат помогает объяснить, почему поиск гена был таким сложным: не у всех людей, имеющих вариант гена, связанный с депрессией, это ужасное состояние реально разовьется. Изучение того, как окружающая среда может скорректировать гены в сторону депрессии, – новый рубеж в изучении настроения.
Как ваше детство формирует ваше настроение
Неблагоприятный детский опыт (НДО) может создать у человека уязвимость к триггерам депрессии на всю жизнь. Наука открывает многочисленные способы для этого, и общая черта здесь такова: НДО перепрограммирует гены, отвечающие за связи в мозге, увеличивая их чувствительность к стрессу. В работе 2017 года нейробиолог Кэтрин Пенья из больницы Маунт-Синай показала, что, когда мышат вскоре после рождения подвергали стрессу, у них снижался уровень фактора транскрипции OTX2. Задача этого фактора – включать и выключать генные сети; такие факторы выполняют свою работу в определенные моменты, при развитии или в ответ на определенное состояние внешней среды.
В эксперименте Пеньи вызванный стрессом недостаток OTX2 оказал серьезное и необратимое воздействие на то, как развивался мозг мышей, и сделал его (мозг) склонным к депрессии. Интересно, что уровни OTX2 нормализовались, когда мыши взрослели. Однако мозг был уже поврежден, и, как только мышей подвергали стрессу во взрослом возрасте, они впадали в депрессию. Если же во взрослом возрасте второго стресса не было, животные оставались нормальными. Такие эксперименты показывают, что именно развитие мозга в младенчестве и детстве имеет критическое значение для того, чтобы люди лучше справлялись со стрессом в дальнейшей жизни.
Давно известно, что дети, с которыми плохо обращались, вырастают с повышенным риском заполучить проблемы со здоровьем, например диабет II типа или сердечные заболевания, а также психологические проблемы, включая депрессию, наркоманию и суицид. Последствия детских бед могут сказываться еще долгое время после травматического воздействия, в некоторых случаях – даже после того, как дурное обращение было устранено и далее дети росли в благоприятной среде.
Эпигенетика дает биологическую основу призракам, оставшимся после детской травмы. Исследование нейробиолога Майкла Мини и генетика Моше Шифа из Университета Макгилла в 2004 году впервые показало, что крысята у невнимательных матерей растут тревожными и у них активнее идет метилирование ДНК в гене под названием NR3C1. Этот ген кодирует глюкокортикоидный рецептор, удаляющий гормон стресса кортизол. Из-за того, что ген сильно метилируется, вырабатывается меньшее количество глюкокортикоидного рецептора, и гормоны стресса не удаляются. В результате такое хроническое загрязнение гормонами стресса заставляет страдать и физически, и морально. У крысят, о которых заботились матери, ген для глюкокортикоидного рецептора метилируется редко, поэтому они нормально справляются со стрессом.
Похоже, что у людей происходит то же самое. Генетический анализ детей, с которыми плохо обращались и которые впоследствии имели суицидальные наклонности, также показал повышенное метилирование ДНК в их гене NR3C1. ДНК, взятая из образцов крови «недолюбленных» детей, также демонстрирует более высокий уровень метилирования в гене NR3C1. Если сравнить детдомовских сирот и детей, воспитываемых кровными родителями, в тысячах генов отмечаются существенные различия в закономерностях метилирования ДНК. Замеченные у сирот эпигенетические изменения были сконцентрированы в генах, регулирующих мозг и иммунную систему.
После работы Мини исследователи обнаружили дополнительные эпигенетические изменения у грызунов и людей, которые подвергались в детстве воздействию неблагоприятных факторов, при этом многие из них выявлены в генах, связанных с функциями мозга и управлением стрессом. Эти новаторские работы раскрывают, почему многие запущенные дети, с которыми плохо обращались, не могут просто «перешагнуть и забыть это», чему иногда наивно удивляются посторонние люди. НДО не просто треплет нервы, а отравляет ДНК жертв и портит генетический код разными способами, которые мы только еще начинаем понимать. Сейчас активно изучается возможность излечить эти шрамы на ДНК, а также компенсировать факторы, делающие некоторых детей более устойчивыми к НДО.
