Хотя эпигенетика – новая отрасль науки, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) уже одобрило несколько эпигенетических препаратов для лечения различных заболеваний. Первым лекарством в 2004 году стал азацитидин, который лечит миелодиспластический синдром (МДС) – редкое заболевание костного мозга (внимание к нему привлекла, сообщив о своем диагнозе, ведущая американского утреннего шоу Good Morning America Робин Робертс). Азацитидин ингибирует фермент метилирования ДНК, и в результате ослабление метилирования повышает экспрессию генов. Хотя нельзя выбрать, какие именно гены будут подстегнуты, затрагивается целое подмножество генов, необходимых для созревания клеток крови; в итоге число клеток крови увеличивается и симптомы болезни смягчаются.
В 2006 году FDA одобрило второй класс эпигенетических препаратов, которые называются ингибиторами деацетилазы гистонов (HDAC). Эти лекарства используются для лечения лимфомы или миеломной болезни, однако клинические испытания проходят новые производные, предназначенные для сóлидных
[190] опухолей. Напомним, что гены, связанные с ацетилированными гистонами, активно экспрессируются. Когда ферменты HDAC убирают ацетильные группы, экспрессия генов ослабляется или отключается. Ингибиторы HDAC останавливают работу ферментов, убирающих ацетильные группы от гистонов; в результате ген остается в активном состоянии.
Как ингибиторы HDAC могут бороться с раком? В нашей ДНК есть гены – супрессоры опухолей (антионкогены), которые производят «снайперские» белки, обнаруживающие и убивающие клетки-изменники. Агрессивные раковые клетки избегают такой участи, отключая гены-супрессоры, и появилось предположение, что ингибиторы HDAC могут удерживать эти антионкогены во включенном состоянии. Поскольку изменения в экспрессии генов связаны со многими заболеваниями, есть надежда, что ингибиторы HDAC могут оказаться полезными при неврологических нарушениях (например, шизофрении), нарушениях обмена веществ (например, ожирении), сердечно-сосудистых болезнях или даже для замедления старения.
Эпигенетические препараты могут изменять способ программирования ДНК до рождения или в раннем детстве. Вспомните описанные в главе 5 эксперименты Майкла Мини, которые показали, что крысята, родившиеся у безответственных матерей, обладали повышенным уровнем метилирования ДНК. Это деактивировало гены, нужные для правильной реакции на стресс, и заставляло крысят слишком сильно беспокоиться. Вводя детенышам ингибиторы HDAC, Мини сумел обратить эти поведенческие проблемы, повысив реакцию на стресс до положенного уровня.
В комиксе «Кельвин и Хоббс» Кельвин, желая вспомнить словарный запас, использует трансмогрификатор из картонной коробки, чтобы превратиться в слона
[191]. Конечно, должен существовать и не столь бесцеремонный способ улучшения памяти. Оказывается, что эпигенетические препараты могут трансмогрифицировать наши гены так, что память и обучаемость улучшатся. При изучении ишемии мозга и болезни Альцгеймера у грызунов оказалось, что введение ингибиторов HDAC минимизирует повреждения мозга и улучшает запоминание и извлечение из памяти. Ингибиторы HDAC также улучшают память и обучаемость у нормальных крыс, не страдающих от болезни.
В 2015 году нейробиолог Кася Бещад из Ратгерского университета показала, что ингибитор HDAC способствует созданию более прочных нейронных соединений, что может объяснить улучшение памяти у крыс, получавших такой препарат. Идея состоит в следующем: когда мы сосредоточены на какой-то задаче, в нашем мозге активируется генная сеть, которая создает воспоминания – частично за счет ацетилирования гистонов, связанных с этими генами. Ингибиторы HDAC прекращают действие ферментов, убирающих эти ацетильные группы, а это означает, что генная сеть, необходимая для формирования воспоминаний, остается активной дольше.
Как и у всех эпигенетических препаратов, проблема здесь – избирательность действия. Они похожи на хулиганистого ребенка в лифте, который нажимает на все кнопки, а не только на кнопку нужного этажа. Другими словами, эпигенетические препараты могут затронуть все гены, а не только те, что нужно модифицировать. Один из пионеров в этой области, нейробиолог Ли-Хуэй Цай из Института обучения и памяти Пикоуэра Массачусетского технологического института, хорошо знает о такой проблеме и работает над определением, какой именно фермент (или ферменты) HDAC из примерно 20 имеющихся в нашем организме вовлечен(-ы) в работу с памятью. В 2009 году она с коллегами обнаружила, что негативным регулятором формирования памяти у мышей является HDAC2; это позволяет предположить, что ингибитор HDAC, нацеленный только на HDAC2, может отличаться меньшими побочными эффектами.
Еще один способ управлять экспрессией генов, который не опирается на лекарственные препараты, – изменение среды вокруг себя, что включает диету и физические упражнения. Как мы видели, окружающая среда может оказывать важное влияние на то, какие гены включаются или выключаются. Изменив свой образ жизни, вы в какой-то степени будете контролировать экспрессию генов. Физические упражнения – лучшее лекарство от многих недугов. Мы знаем, что они укрепляют мышцы, защищают сердце, управляют уровнем холестерина и помогают поддерживать здоровый вес. Но до недавнего времени мы не осознавали, что они также меняют и экспрессию генов посредством эпигенетики.
Пока вы пыхтите в спортзале, физическая нагрузка заставляет вашу эпигенетическую машинерию перепрограммировать ваш геном. Ученые из Каролинского института в Стокгольме заставляли испытуемых нагружать только одну ногу в течение 45 минут, четыре раза в неделю, три месяца подряд; вторая при этом бездельничала. (Представляю, как легко было на улице заметить участников эксперимента: одна нога мощная, а другая – тощая.) В результате эксперимента обнаружились тысячи различий в метилировании ДНК между ногой после периода тренировок и ногой до периода тренировок, в том числе различия для генов, участвующих в обмене веществ и иммунных реакциях. Для нетренированной ноги никакой значимой разницы в метилировании ДНК до и после периода тренировок не было.
Многочисленные исследования показали, что физическая активность укрепляет не только мускулы, но и мозг. Один из способов того, как упражнения могут помочь варить нашему котелку, – эпигенетические изменения. Помните ранее упоминавшуюся деацетилазу гистонов HDAC2, которая негативно влияет на обучаемость и память? Эксперимент 2016 года установил, что физические упражнения производят в организме биохимическое вещество под названием β-гидроксибутират, которое является ингибитором HDAC и направлено как раз на HDAC2. Соответственно, ингибирование HDAC2 способствует экспрессии BDNF (нейротрофический фактор мозга) – белка, который, как известно, улучшает память и стимулирует рост гормонов.
