Пандемия 1918 года была необычной: смертность была очень высокой, часто из-за вторичной бактериальной инфекции вроде пневмонии, и этот грипп был почти фатальным для людей в расцвете лет (люди старше 40, вероятно, получили некоторый иммунитет, переболев более мягким родственным штаммом, появившимся в 1889 году). Заразилась примерно треть населения всего мира, и более 50 млн человек умерли, включая 675 000 в США. Для сравнения: от гриппа погибло больше американских солдат, чем в сражениях Первой мировой войны. В 1918 году грипп за 24 недели убил в США больше людей, чем ВИЧ за свои первые 24 года
[53].
В разгар пандемии гриппа в 1918 году многие женщины были беременны, и около трети из них заразились, но выжили и в 1919 году родили детей. Эхо пандемии можно было увидеть и на их детях. Калеб Финч из Университета Южной Калифорнии изучил медицинские записи солдат, попавших в армию в 1941 и 1942 годах, во время Второй мировой войны. В том числе 2,7 млн человек, родившихся между 1915 и 1922 годами. Ученые обнаружили, что люди, чьи матери носили их во время пандемии гриппа 1918 года, в среднем на миллиметр ниже товарищей, родившихся чуть раньше начала эпидемии или зачатых чуть позже ее конца
[54]. Миллиметр роста кажется мелочью, но на такой массивной выборке статистически значим.
Рост – всего лишь верхушка айсберга. Дети, родившиеся в 1919 году, чаще страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями (примерно на 20 %), чуть хуже выполняли стандартные когнитивные тесты и даже меньше зарабатывали. Пожалуй, самое поразительное, что заболеваемость шизофренией в этой выборке возросла с 1 до 4 %. Последующие исследования других популяций детей, чьи матери перенесли инфекционные заболевания во время беременности, подтвердили похожий рост заболеваемости шизофренией
[55] и расширили результаты, выявив также более высокий процент расстройств аутистического спектра
[56].
Есть как минимум два потенциальных объяснения этих данных. Одна гипотеза заключается в том, что варианты генов, позволяющие матери (или эмбриону) пережить инфекцию гриппа, имеют побочные эффекты, включая уменьшение роста и бо́льшую предрасположенность к сердечным заболеваниям, шизофрении и аутизму. Другая гипотеза состоит в том, что, как мы знаем, вирусная инфекция активирует иммунную систему, и борющиеся с вирусом клетки иммунной системы в крови матери или химические сигналы, которые они посылают, пересекают плацентарный барьер, попадают в пуповину и влияют на развитие мозга и других органов плода.
■ ■ ■
Глория Чой из MIT и Цзюнь Ху из Гарвардской медицинской школы – блестящая пара молодых талантливых ученых. Он – иммунолог, она – нейробиолог. По вечерам, уложив детей в постель и помыв посуду после ужина, они иногда разговаривают о работе. Чой и Ху читали в научной литературе, что аутизм чаще возникает у тех детей, чьи матери перенесли во время беременности вирусную инфекцию. А также они читали отчет из лаборатории Пола Паттерсона в Калифорнийском технологическом институте, показывающий, что материнская инфекция у мышей тоже способна приводить к похожему на аутизм поведению, но этот процесс можно заблокировать, вмешавшись в деятельность сигнальной молекулы материнской иммунной системы, которая называется IL-6
[57]. Хорошо известно, что IL-6 запускает создание еще одной сигнальной молекулы иммунной системы, IL-17a, которая может передаваться от матери развивающемуся плоду.
Итак, Чой и Ху решили провести эксперимент по манипуляции уровня IL-17a у мышей. Таким образом они рассчитывали узнать, как материнская инфекция влияет на мозг развивающегося плода, в дальнейшем вызывая аутизм. Для имитации вирусной инфекции они воспользовались известным методом. Примерно на половине срока беременности мыши – в то время, когда у эмбриона формируется неокортекс головного мозга, – они вводили ей синтетическую двухцепочечную РНК. Затем дожидались, пока родившиеся мышата повзрослеют, и изучали их. Они сделали два удивительных открытия. Во-первых, от материнской инфекции страдают самые верхние слои неокортекса. Обычно неокортекс выглядит как пирог из шести слоев различной толщины. Но в различных местах мозга плода эти нормальные слои были нарушены торчащими наружу пучками нейронов. Когда эмбрион такой матери становится взрослым, у него возникают различные нарушения коры головного мозга, изменяющие местную электрическую активность и сосредоточенные в области S1DZ. Во-вторых, мыши демонстрировали симптомы аутистического спектра, включая затруднения в социальном взаимодействии и компульсивное поведение (в случае мышей это закапывание камушков). Важно, что, если мать заражается несколькими днями позже, к тому времени, когда слоистая структура неокортекса уже сформирована, ни нарушения мозговой структуры, ни поведенческие особенности аутистического спектра не возникают.
Следующий шаг в этом исследовании – понять, какие клеточные и молекулярные процессы связывают материнскую инфекцию с изменениями в развитии мозга. Заранее прошу прощения за то, что засыплю вас названиями молекул. Необязательно их запоминать. Важно, что это детальная, уникальная и проверяемая гипотеза о том, как материнская инфекция запускает аутизм, а не просто расплывчатые умозрительные рассуждения.
Двухцепочечная РНК, введенная матери, не может пройти через плацентарный барьер и оказаться в эмбрионе мыши, но заставляет клетки иммунной системы матери, так называемые дендритные клетки, вырабатывать сигнальные молекулы, воспалительные цитокины (рис. 4). Эти молекулы (с кошмарными названиями IL-6, IL-1-бета и IL-23) стимулируют еще один тип иммунных клеток (Т-хелпер 17), и те вырабатывают IL-17a – цитокин, содержание которого, как ранее обнаружили, повышено в крови детей-аутистов. IL-17a, производящийся в материнском организме, пересекает плацентарный барьер, попадает в пуповину и связывает рецепторы IL-17a в развивающихся нейронах неокортекса эмбриона. Когда в процесс выработки или в процесс выполнения сигнальных функций IL-17a материнского организма вмешивались путем молекулярных или генетических манипуляций, материнская инфекция уже не влияла на новую кору головного мозга и не приводила к аутизму мышат. И вишенка на торте: когда IL-17a напрямую вводили в мозг эмбриона, это также приводило к нарушениям неокортекса и аутистическому поведению
[58].
