Многие генетические болезни возникают из-за того, что определенный ген имеет структурные нарушения. Ряд других связан с отсутствием гена; третьи связаны с наличием лишних копий гена. Давайте рассмотрим предложение «Я счастлив» как аналогию нуклеотидной последовательности в геноме. Наиболее частой моделью заболевания может быть предложение «Я стчастлив» или «Я тчсалив» или какое-либо другое подобное нарушение. В редком случае, однако, это могло бы звучать как «Ясчстлв» или, напротив, как «Яяяяяяяя счаааааааастлив». Виглер и его коллега Джонатан Себат изучали прежде всего такие вариации числа копий
[667]. Основной постулат генетики: у нас есть две копии каждого гена, одна от матери и одна от отца. Но иногда у человека есть три, четыре или целых 12 копий гена или группы генов; или, в случае делеций, – только одна копия гена или группы генов или ни одной вообще. Средний человек имеет по крайней мере дюжину вариаций числа копий, как правило, доброкачественных. Определенные места в геноме, по-видимому, связаны с когнитивными расстройствами. Дупликации в этих местах связаны с предрасположенностью к шизофрении, биполярному расстройству и аутизму. Однако делеции в той же области связаны только с аутизмом. По данным Виглера, у многих аутистов большое количество делеций, им не хватает до 27 генов. Себат изучает, имеют ли люди с аутизмом и дупликациями тот же синдром, что и люди с аутизмом и делециями. Он обнаружил некоторые существенные закономерности – например, у людей с делецией размеры головы всегда больше, чем у людей с дупликацией в одном и том же месте генома
[668].
Конечной целью являются картирование этих генов, описание их функций, разработка системных моделей, выяснение молекулярных и клеточных механизмов, а затем, наконец, применение результатов на практике. Мы все еще идентифицируем редкие варианты; мы находимся на вершине айсберга. Виглер отметил, что даже когда мы получим всю информацию, нам придется ограничиваться взаимодействиями генов, которые не всегда подлежат математическому картированию: «Вероятно, существует взаимосвязь между личностью и дефектом. У нас с вами могут быть схожие недостатки, но мы будем делать разные выборы. Звучит странно, что двухлетний ребенок может делать выбор в отношении того, с чем он может и не может справиться, но они, вероятно, это делают. Можно иметь двоих детей, которые выросли в одной бедной среде, и один станет священником, а другой вором, верно? Я думаю, что этот выбор происходит внутри».
«Сейчас мы на том же уровне, где были 25 лет назад с генетикой рака, – говорит Дэниел Гешвинд, директор Центра нейроповеденческой генетики в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. – В генетике аутизма нам известно примерно 20 %; но, учитывая, насколько поздно началась работа по сравнению с исследованиями по шизофрении и депрессии, прогресс значительный»
[669]. Аутизм – это общая категория для необъяснимой совокупности симптомов. Всякий раз, когда обнаруживается подтип аутизма с определенным механизмом, он перестает называться аутизмом и получает собственное диагностическое имя. Синдром Ретта вызывает аутистические симптомы; также часто бывает при фенилкетонурии (ФКУ), туберозном склерозе, нейрофиброматозе, кортикальной дисплазии, фокальной эпилепсии, синдроме Тимоти, синдроме ломкой Х-хромосомы и синдроме Жубера. Люди с такими диагнозами обычно описываются как имеющие «аутистическое поведение», но не аутизм как таковой. Но, если аутизм диагностируется по поведению, контрпродуктивно не относить к аутистам тех, чье аутистическое поведение имеет понятные причины.
До недавнего времени исследователи мало интересовались этими редкими синдромами, но некоторые теперь обратили на них более пристальное внимание, полагая, что, если бы мы могли понять, почему такие условия вызывают аутистическое поведение, можно было бы получить доступ к более масштабным механизмам аутизма. Рапамицин, иммунодепрессант, обычно используемый при пересадке органов, подавлял судороги, возвращал способность к обучению и память у взрослых мышей с туберозным склерозом
[670]; он может оказывать аналогичное действие на некоторых людей с этим заболеванием. Доктор Алчино Сильва из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе сказал об этой работе: «Память – это как отказ от тривиальных деталей, так и хранение полезной информации. Наши результаты показывают, что мыши с мутацией не могут различить важные и второстепенные данные. Мы подозреваем, что их мозг наполнен бессмысленным шумом, который мешает обучению»
[671]. Это вызывает чувственные переживания, описанные многими аутистами; «шум» может быть основным механизмом синдрома.
Синдром ломкой Х-хромосомы и синдром Ретта – мутации одного гена. При синдроме ломкой Х-хромосомы мутирует ген, ответственный за синтез протеина, который в свою очередь тормозит локальный синтез белка в синапсах
[672]. Хотя механизм влияния мутации на интеллектуальный и поведенческий дефицит неизвестен, современная теория заключается в том, что эти симптомы являются результатом избыточного локального синтеза белка. У искусственно выведенных мышей с данной мутацией отмечаются избыток белка в синапсах, трудности обретения навыков и социальный дефицит. Одним из способов лечения синдрома ломкой X-хромосомы может быть блокирование рецептора mGluR5
[673] – основного стимулятора синтеза белка в мозге. Показано, что препараты с таким действием уменьшают синтез белка, подавляют судороги и нормализуют поведение у подопытных мышей. Синдром Ретта связан с другими генетическими механизмами, но искусственно выведенные мыши с мутацией, отвечающей за развитие синдрома Ретта, хорошо реагировали на лекарства, блокирующие последствия данной мутации.
