Гормон под названием тестостерон впервые был выделен группой нидерландских ученых под руководством Эрнста Лакера в 1934 году. В том же году был создан первый эффективный препарат тестостерона для перорального применения.
Тесное сотрудничество между учеными-исследователями и фармацевтическими компаниями может объяснить тот факт, что публикации об этих открытиях появились практически одновременно. В 1939 году Адольф Бутенандт и Леопольд Ружичка совместно получили Нобелевскую премию по химии с формулировкой «За работу по половым гормонам» и «За работу по полиметиленам и высшим терпенам». Но важно отметить, что Бутенандт получил премию за работу по половым гормонам», а точнее – за работы с такими гормонами, как эстроген, прогестерон и андростерон (но не тестостерон!), а Ружичка – за работу по полиметиленам и высшим терпенам, напрямую не связанную с целью выделения тестостерона!
Почему определение Лакером тестостерона, а не андростерона в качестве важнейшего мужского полового гормона не было признано Нобелевским комитетом в 1939 году? Этот вопрос до сих пор остается неясным. Тем не менее ни один из лауреатов не смог присутствовать на церемонии награждения Нобелевской премией в Стокгольме. На тот момент Бутенандт был директором Института биохимии Общества кайзера Вильгельма в Берлине, и нацистские власти запретили ему принимать эту премию. Запрет появился после того, как в 1937 году Нобелевская премия мира была присуждена Карлу фон Осицкому – журналисту и яростному противнику нацистского режима. И только в 1949 году в консульстве Швеции во Франкфурте-на-Майне профессор Бутенандт все же получил свой диплом Нобелевской премии и медаль. Однако денежная премия ему так и не досталась, так как, согласно уставу, призовые деньги должны быть получены лауреатом в течение года.
После окончания Второй мировой войны Бутенандт активно изучал гормоны насекомых и с 1960 по 1972 год был президентом Общества Макса Планка (бывшего Общества Кайзера Вильгельма), но его главным научным трудом до конца жизни оставалась монография «О тестостероне. Преобразование дегидроандростендиола в андростендиол и тестостерон; способ получения тестостерона из холестерина», опубликованная в 1935 году.
Леопольд Ружичка также не смог приехать в Стокгольм из-за беспорядков, вызванных началом Второй мировой войны, и только 16 января 1940 года на специальной церемонии в Цюрихе награда была передана Ружичке шведским послом в Швейцарии бароном Бек-Фриисом. А свою лекцию лауреата Нобелевской премии Ружичка смог прочитать только после окончания Второй мировой войны – 12 декабря 1945 года. В этой лекции он объяснил, как исследования «многомерных колец и высших терпенов» привели его к стероидам и к тестостерону, поскольку «холестерин можно рассматривать как тритерпеноид».
В 1920-х годах Леопольд Ружичка работал в парфюмерной промышленности в Женеве (Швейцария) и Хольцминдене (Германия). Целью его работы было выяснение химических формул и синтез ароматизирующих субстанций. Его главным достижением был структурный анализ и синтез полициклических кетонов, которые являются важными ингредиентами в парфюмерной промышленности и которые до эпохи химического синтеза извлекались из природных источников. В 1929 году Ружичка стал профессором органической химии в Цюрихе и объединил свои усилия с исследователями из компании Ciba в Базеле. Эту компанию интересовали его знания о циклических структурах, и Леопольд Ружичка сотрудничал с ними в области изучения тритерпенов и стероидов – другого класса циклических веществ. Для синтеза тестостерона Ружичка использовал холестерин и применял тот же деградационный подход, что и для синтеза ароматизаторов.
Исследования Ружички щедро финансировались. Он описывал это так: «Патенты на деградационный синтез тестостерона и метилтестостерона принесли мне в последующие годы огромную (по сравнению с моим профессорским окладом) сумму денег в виде гонорара от швейцарского и американского отделений Ciba». Например, только в 1939 году Ciba заплатила Ружичке в качестве роялти 56 744 швейцарских франка. Часть этих денег профессор вложил в коллекцию фламандских и голландских картин XVII века, которые он в 1947 году подарил цюрихскому музею, где в настоящее время они составляют значительную часть музейной коллекции.
Тестостерон и жизнь: внедрение препаратов тестостерона в клиническую практику
Неудивительно, что, после того как тестостерон стал доступен для клинического использования у врачей во всем мире, появился максимально большой интерес к его использованию при лечении различных проявлений гипогонадизма. Именно в то время были описаны основные синдромы первичного и вторичного гипогонадизма: впервые были описаны синдромы Клайнфельтера и Каллмана, а Паскуалини и Бур описали синдром «фертильного евнуха» – состояние, при котором наблюдаются все симптомы нехватки тестостерона, но которое при этом сопровождается активным сперматогенезом. В то же самое время были подробно описаны и систематизированы симптомы мужского старения, которые изначально были неправильно названы «климаксом у мужчин», что положило начало противоречивой дискуссии, которая продолжается до сих пор.
В 1940-х годах также были описаны синдромы клеток Сертоли и частичной нечувствительности к андрогенам, а также появились публикации о полной нечувствительности к андрогенам, описанной как «тестикулярная феминизация при мужском псевдогермафродитизме», хотя описавшие ее тогда авторы, конечно, еще ничего не знали об андрогенных рецепторах и их мутациях.
Примерно в то же самое время Хаггинс опубликовал свое исследование о влиянии тестостерона на аденокарциному предстательной железы (рак простаты), основным методом лечения которой до недавнего времени была кастрация.
В настоящее время активно изучается применение тестостерона даже среди пациентов с его дефицитом после радикальной простатэктомии и кастрации, связанным с онкологическим поражением предстательной железы.
Заявление Хаггинса о том, что рак предстательной железы активируется инъекциями андрогенов, вызвало общий страх перед тестостероном, особенно среди урологов, что препятствовало применению тестостерона среди многих нуждающихся в нем пациентов. И только совсем недавно стало ясно, что ни уровень эндогенного сывороточного тестостерона, ни лечение тестостероном не влияют на канцерогенез в простате. В настоящее время активно изучается применение тестостерона даже среди пациентов с его дефицитом после радикальной простатэктомии и кастрации, связанным с онкологическим поражением предстательной железы.
Вскоре после синтеза тестостерона стало ясно, что в терапевтических дозах тестостерон неэффективен при пероральном приеме в связи со значимым снижением его эффективности через прохождение через печеночный барьер. Как упоминалось выше, еще в 1935 году Леопольд Ружичка наряду с тестостероном синтезировал 17α-метил-тестостерон и продемонстрировал его пероральную эффективность за счет уменьшения деградации в печени, что позволило препарату войти в широкую клиническую практику. Однако это вещество именно из-за своей 17α-структуры было очень токсично для печени, особенно при длительном применении в высоких дозах.
