Вот в этом и заключается трудность: для появления новых клеток и тканей из клеток и тканей предков требуются изменения сотен генов. Как могут возникать новые клетки и ткани, если для этого в геноме одновременно должно произойти множество разрозненных мутаций? Если невелика вероятность одной инкрементной мутации, одновременное появление сотен таких мутаций просто невозможно себе представить. Это сравнимо с выигрышем джекпота не на одной рулетке в казино, а на всех рулетках одновременно.
Беременность со смыслом
В спортивном зале моего коллегу из Чикагского университета Винни Линча трудно не заметить: его руки и ноги покрыты изображениями всевозможных существ, благодаря чему он выделяется даже на фоне татуированных студентов. На его конечностях представлены сцены из речной жизни рыб и стрекоз.
Картинка речной жизни – дань уважения экосистеме реки Гудзон, с детства воспитавшей в Линче любовь к науке. Он рос в городе на берегу реки и интересовался живущими у воды существами. Он записывал, зарисовывал и читал все, что касалось разных животных, и в воображении переносился в другой мир. К сожалению, интерес к разнообразию жизни не помог школьной успеваемости. Он не преуспел, поскольку, по его собственному объяснению, “не слушал преподавателей”, а рассматривал через окно птиц и насекомых.
К счастью, одна учительница биологии распознала его идиллический мир и позволила ему сидеть на последней парте с книгами и атласами, по которым потом его опрашивала. Этот опыт, предложенный мудрым преподавателем, подтолкнул Линча к изучению биологии. С тех пор он изучает происхождение разнообразия в мире животных: не просто как животные живут, едят и передвигаются, но как они эволюционировали от древних предков за миллионы лет. Он специализируется на решении этих глубоких вопросов с помощью передовых технологий.
Для прогресса в биологии одинаково важно ставить правильные вопросы и находить экспериментальные системы для их изучения. Т. X. Морган нашел подход к генетике через дрозофил. Барбара Макклинток подошла к пониманию работы генов через изучение кукурузы. Винни Линч ищет ответы на загадки революционных превращений в истории жизни с помощью децидуальных стромальных клеток.
Когда Линч рассказывает о децидуальных стромальных клетках, его глаза расширяются. В тот раз, когда мы с ним впервые о них заговорили, он сентиментально заявил, что это одни из “самых прекрасных клеток тела”. Я допускаю, что это похоже на высказывание фанатика, но когда я увидел эти клетки под микроскопом, я с ним согласился. Многие клетки при сильном увеличении похожи на одинаковые маленькие пятнышки. Но не эти. Эти клетки с большими красными телами и обильной соединительной тканью между ними выглядят почти буйными, если можно применить подобный эпитет к клеткам.
Однако Линч видит не только эстетическую, но и научную красоту децидуальных стромальных клеток. В них содержится ключ к происхождению одного из важнейших изобретений в истории жизни – беременности. Большинство рыб, птиц и земноводных и даже самые примитивные млекопитающие вылупляются из яиц. У них нет механизма беременности, как у млекопитающих, у которых эмбрион развивается внутри тела матери и снабжается ее кровью. Нет у них и децидуальных стромальных клеток.
Прекрасные клетки: децидуальные стромальные клетки
Беременность – процесс совершенно естественный и вместе с тем необычайно странный. Сперматозоиды маневрируют через матку и фаллопиевы трубы, чтобы в конечном итоге найти яйцеклетку. Затем один сперматозоид (в редких случаях несколько) проникает в яйцеклетку и запускает цепь событий. Геномы сперматозоида и яйцеклетки сливаются, и из двух клеток образуется одна. Со временем эта клетка превращается в тело, состоящее из миллиардов клеток, расположенных в строго определенном порядке. Формируются плацента и пуповина, связывающие мать с плодом, устроившимся под защитой матки. Чтобы матка могла удержать плод, необходимо формирование целого ряда новых структур.
Оплодотворение вызывает множество изменений и в теле матери. В матке формируются специализированные клетки, обеспечивающие связь матери с плодом и тесный контакт их кровеносных систем. Эти клетки помогают преодолеть то обстоятельство, что плод содержит гены и белки, доставшиеся ему от отца, и является чужеродным организмом внутри тела матери. Всегда существует риск, что иммунная система матери займется поиском и разрушением отцовских белков и уничтожит плод. Специализированные клетки подавляют такую реакцию. Децидуальные стромальные клетки как раз и совершают значительную часть этого волшебства – от нейтрализации материнского иммунного ответа до обеспечения плода питательными веществами.
Триггером для формирования этих клеток и начала многих превращений в матке служит всплеск гормона прогестерона в крови матери. Каждый месяц в крови женщины происходит подъем концентрации прогестерона, и матка начинает готовиться к беременности. Контактируя с клетками матки, прогестерон заставляет их множиться и изменяться, что приводит к утолщению выстилки матки – эндометрии. Рост уровня прогестерона приводит к превращению клеток, называемых фибробластами, в децидуальные клетки стромы. Если в этом месяце зачатие не происходит, клетки отслаиваются. Но если возникает беременность и яичники начинают производить прогестерон, тогда продолжается рост клеток и богатой клеточной среды выстилки матки, и формируются и начинают работать децидуальные клетки.
Увлеченность Линча этими клетками началась с одного научного доклада, который он услышал в Техасе, когда учился в аспирантуре Йельского университета. Исследователь, рассказывавший о беременности, показал изображения децидуальных стромальных клеток. Линч узнал, что у них есть особое свойство: их можно получать на чашках. Исследователь обнаружил, что, если взять нормальные фибробласты из любой части тела, поместить их на чашку Петри и добавить смесь прогестерона и еще некоторых химических веществ, можно получить нормальные децидуальные стромальные клетки. Линч тогда этого не знал, но такую работу делали в Йельском университете буквально в соседней лаборатории.
Линч быстро научился производить децидуальные клетки в контролируемых лабораторных условиях. Теперь он мог анализировать их геном, чтобы понять, как они появились примерно миллион лет назад. В его распоряжении была очень мощная современная технология с использованием невероятно быстрых секвенаторов. С помощью этой технологии он мог проанализировать клетку или даже целую ткань и определить последовательность каждого активного гена – всех активных генов одновременно.
Только представьте себе, что можно делать с помощью подобных технологий. Если различие между клетками определяется активированными в них генами, идентификация всей совокупности генов, активированных в разных клетках, становится важнейшим этапом в понимании различий между клетками. Вспомните, что нервные клетки и клетки костной ткани различаются, поскольку в них синтезируются белки на основании разных генов. Аналогичным образом децидуальные стромальные клетки отличаются от фибробластов набором активированных генов. Линч мог посмотреть на одну клетку и сравнить ее с другой, чтобы ответить на важнейший вопрос: каковы различия в активности генов в этих двух клетках? Один ли ген определяет все различия или несколько генов, действующих сообща, и что это за гены?
