Ошибка может быть спровоцирована спонтанным сигналом: все равно что начинать эстафетный забег без команды «на старт, внимание, марш» (7). При возникновении генетической мутации фабрика нашего организма начинает готовить по измененному рецепту в промышленных масштабах, вызывая ложные цепные реакции.
Когда, например, в гене PTPN11 содержится ошибка, во всех клетках чрезмерно активен важный белок, SHP-2. Для ученых остается неясным, как именно это усиление функций белка влияет на организм, но различные органы могут усиливать или терять свои свойства. Это влияет на все: начиная от того, как клетки делятся, заканчивая тем, что у человека появляются трудности, связанные с обучением, памятью, поведением и познанием мира (8).
Я узнала, что означает каждая буква и цифра в диагнозе Джоэла. Мне стал ясен и конкретный вариант его мутации. Можно было бы заполнить книгу подробностями, но достаточно сказать, что у таких людей, как Джоэл, с новыми (не унаследованными) мутациями в гене PTPN11, происходит единичное, небольшое, случайное замещение в основной кислоте. Либо при попадании сперматозоида, который оплодотворяет яйцеклетку (9), либо во время первого деления клеток, которое формирует зародыш. Развитие эмбриона начинается с нескольких клеток, которые дублируются каждый раз, когда делятся и развиваются. Любой человек, когда-либо пользовавшийся принтером, знает, как легко в бумаги может закрасться опечатка, которая потом останется на каждой копии. Так, например, в случае Джоэла, букву Б заменила похожая на письме В. Код изменен, и белки, ответственные за формирование тела, поменялись: место глютаминовой кислоты заняла аспарагиновая кислота. Это и есть крошечная, но переворачивающая жизнь опечатка в руководстве по эксплуатации, попавшая во все распечатанные копии.
В таких случаях, как с синдромом Нунан, мутация происходит на первых же порах, когда клетки только начинают формироваться. Изменения могут затронуть любой из процессов организма, любую часть тела. Многие клетки развивающегося зародыша, включая половые (яйцеклетки или сперматозоиды), затем несут в себе мутацию. Спустя десятилетия они передадутся по наследству.
А всему виной ошибка в генетическом коде.
Мы получили хоть какую-то информацию о PTPN11 не так давно. Только в середине 1990-х годов, когда было проведено генетическое картирование, ученые смогли определить точные генетические мутации, вызывающие синдром Нунан. Исследователи взяли образцы крови у семей с этим синдромом, а также изолированную ДНК для анализа. Они искали белок, который при мутации мог бы воздействовать на организм и вызывать такие симптомы, как при синдроме Нунан. Белок SHP-2 (10), который играет важную роль в функционировании всего организма (включая его общее развитие), стал подходящим кандидатом. Ген, который кодировал этот белок в хромосоме 12, назывался PTPN11 (11). Присутствовал ли он у семей, участвовавших в исследовании? Да. Есть ли он у других людей с синдромом Нунан? Примерно у половины. Ученые обнаружили наиболее распространенную генетическую причину этого заболевания.
Впрочем, все только начиналось. Через несколько лет были замечены мутации, встречающиеся реже, но также связанные с синдромом Нунан. В 2009 году калифорнийский генетик и педиатр по имени Катарина Роэн (она работала в том же университете, в котором Майкл Харрисон незадолго до нее проложил дорогу фетальной хирургии) поняла, что синдром Нунан был связан с группой других синдромов. Все они включали в себя мутации в одной из самых важных частей организма: сигнальном пути RAS/MAPK (12).
Роэн назвала генетические мутации в этом пути РАСопатиями (имея в виду нарушения пути RAS). Некоторые РАСопатии вызывают другие, более редкие синдромы: схожие заболевания, такие как нейрофиброматоз первого типа, синдром Костелло, кардиофациокожный синдром и еще более загадочный «синдром ослабленных анагенных волос, похожий на Нунан». Они имеют общие черты: от задержек в развитии и пороков сердца до проблем с ростом и желудочно-кишечных заболеваний. Иногда люди с этими синдромами имеют большую предрасположенность к раку. Ученые все еще пытаются найти новые РАСопатиями (около 30 % людей, у которых клинически диагностирован синдром Нунан, все еще не имеют генетического диагноза (13)) и понять не только причины их возникновения, но и причину, по которой одни и те же генетические мутации так по-разному проявляются и влияют на людей. Открылся новый мир исследований, в котором определение нуклеотидной последовательности генома легко выполняется в течение дня, что не идет ни в какое сравнение с годами кропотливой ручной проверки на рубеже XXI века.
Теперь базы данных автоматически отделяют мутации, потенциально вызывающие заболевания, от тех, за которыми не следуют проблемы со здоровьем. Из года в год обнаруживаются неизвестные прежде мутации.
Обнаружение генов, ответственных за состояние, например, моего сына, является символом генетической революции, произошедшей в последние несколько десятилетий. Рождается все больше детей с недавно выявленными, часто очень редкими мутациями. Достижения в тестировании на синдром Нунан не стоят особняком: они связаны с завершением проекта «Геном человека» в 2003 году. Исследователи по всему миру 13 лет работали, чтобы впервые определить нуклеотидную последовательность генома. Нельзя забывать и о проекте «100 000 геномов», который определил нуклеотидную последовательность геномов у людей с редкими заболеваниями, а также внутри их семей.
Итак, я начала понимать что-то, касающееся науки и современной истории генетических открытий, которые так сильно изменили жизнь моей семьи. Но оставалось кое-что, чего я не поняла, когда нашему сыну поставили диагноз. Я до сих пор этого не понимаю. Впрочем, не я одна. Генетик и профессор из Кембриджского университета Люси Рэймонд сказала мне, что наиболее распространенный вопрос, который задают ей семьи с подобным диагнозом – «И что это значит?». Профессор Рэймонд объяснила мне, что ее обязанности на работе постепенно меняются. Раньше миссия врачей состояла в том, чтобы определить ген, ответственный за необычное расстройство, найденное у ребенка. Сейчас генетики все чаще обнаруживают нужную мутацию, но им приходится консультировать семьи, которые задаются вопросом: «А что теперь?»
В наши дни диагностика дается врачам легко. Можно назвать заболевание, но очень сложно предсказать, как оно повлияет на человека. Когда Джоэлу было пять лет, а я морально созрела, я вступила в группы поддержки в Facebook для людей с синдромом Нунан. Там я нашла много ответов на свои вопросы, а также огромный положительный отклик. До того, как в конце 1990-х годов мир подключился к интернету, семьям было трудно найти информацию о малопонятных синдромах. В начале своего погружения в эту тему я поняла, что сейчас в интернете можно найти что угодно, но большая часть найденного вводит в заблуждение. К счастью, тысячи людей по всему миру делятся полезной информацией в основных группах в Facebook, посвященных синдрому Нунан, число которых растет с каждым днем.
Семьи, как правило, знают о редких генетических заболеваниях больше, чем врачи общей практики и многие специалисты. Мы с Филом вскоре привыкли, что врачи больницы ищут заболевание нашего ребенка в Википедии.
