Хромосомы человека. Мужчина (слева) и женщина (справа) различаются хромосомами XY у мужчин и XX у женщин. В каждой паре мы получаем одну хромосому от матери и одну от отца
KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY, © Getty Images.
Наиболее разрушительные мутации в гене приведут к тому, что его белки не будут работать должным образом. В таком случае болезнь проявится только тогда, когда кому-то не повезет унаследовать две дефектные копии, по одной от каждого родителя. Мутировавший ген безвреден, когда присутствует только в одной копии. Это рецессивное генетическое заболевание. Напротив, мутация иногда может означать, что измененный белок токсичен. В этом случае человек заболевает, если у него есть только одна копия мутировавшего гена. Этот вид мутации считается доминантным, поскольку токсичная форма перекрывает присутствие нормального функционального гена. Ребенок родителя с доминантным геном будет иметь 50-процентную вероятность его приобретения, то есть только случай определяет, какую версию ребенок получит от родителя с мутировавшим геном. Так это происходит в случае болезни Хантингтона.
Независимо от Джорджа Хантингтона, чешско-австрийский монах Грегор Мендель из августинского монастыря в Брюнне (ныне Брно, Чешская Республика) обнаружил рецессивные и доминантные гены при проведении опытов на десятках тысяч растений гороха, которые он описал в своей классической работе, опубликованной в 1865 и 1866 годах
[383]. Монастырь может показаться странным местом для проведения передовых научных исследований, но настоятель монастыря Кирилл Напп проявлял большой интерес к науке и даже построил Менделю теплицу исключительно для его генетических исследований
[384]. Мендель обнаружил, что организмы содержат единицы наследственности, которые мы теперь называем генами, которые определяют, что именно наследуется. Гены существуют в разных формах (например, гены белых или фиолетовых цветков гороха) и парами. Если горох имеет две разные формы гена, то одна будет доминантной, проявляющей свое действие, а другая — рецессивной, когда ее действие подавляется доминантным геном. Действие рецессивных генов проявляется только тогда, когда присутствуют обе копии рецессивных генов. В нашем примере с цветками гороха фиолетовый цвет доминантный, а белый — рецессивный, поэтому мы видим белые цветы, когда у гороха есть два гена белого цвета, фиолетовые, когда у гороха есть два гена фиолетового цвета, и фиолетовые, когда у гороха есть один ген белого и один ген фиолетового цвета. Как и у людей, каждое дочернее растение гороха наследует по одному гену от каждого родителя.
Когда Мендель опубликовал выводы из опытов на горохе, он понятия не имел о механизме, который мог бы их объяснить. Хромосомы были впервые описаны в середине XIX века после наблюдения за ними в ядрах клеток, но их роль в качестве носителей генов была предложена только в начале XX века немецкими и американскими биологами Теодором Бовери и Уолтером Саттоном
[385]. Бовери использовал яйца морского ежа для изучения эмбрионального развития, поскольку их большие прозрачные яйца позволяли легко вести наблюдение. Бовери увидел, что все хромосомы морского ежа должны участвовать в успешном развитии яйцеклетки во взрослую особь. Саттон, в свою очередь, обнаружил, что у кузнечиков хромосомы встречаются парами, и предположил, что их по одной от каждого родителя. Чтобы всё сработало как надо, сперматозоид и яйцеклетка должны содержать только по одной копии каждой хромосомы. То, как образуются эти хромосомы в одной копии в результате процесса, называемого мейозом, впервые было замечено в 1876 году, опять же в яйцеклетках морского ежа
[386]. На первой стадии мейоза все хромосомы копируются, так что у нас получается большая клетка, содержащая четыре копии каждой хромосомы. Затем эта клетка делится дважды, образуя четыре дочерние ячейки, каждая из которых содержит одну копию. Именно эти дочерние клетки разовьются в яйцеклетки или сперматозоиды. Во время оплодотворения яйцеклетки и сперматозоиды соединяются, давая оплодотворенной яйцеклетке две копии каждой хромосомы, по одной от каждого родителя. Поскольку гены содержатся в хромосомах, у нас есть прекрасное объяснение того, почему законы наследственности Менделя верны.
Мейоз — важнейший процесс, позволяющий осуществлять половое размножение, поскольку его продукт, дочерние клетки, которым суждено стать спермой, яйцеклетками или пыльцой, содержат только половину ДНК, необходимой для создания жизнеспособного организма. Поэтому животное должно найти партнера, который обеспечит недостающую половину ДНК. Половое размножение развилось около 1,2 миллиарда лет назад в одноклеточном организме, прародителе всех растений, грибов и животных. Как половое размножение приносит пользу нашему виду и почему мы просто не производим клонированное потомство с той же ДНК, что и у нас, как это делают бактерии, остается дискуссионным вопросом у биологов.
Когда работа Менделя примерно в 1900 году стала широко известна, болезнь Хантингтона была признана одной из первых болезней, вызываемых доминантным геном. Болезнь было вполне возможно проследить в семьях из поколения в поколение, чтобы продемонстрировать доминантную модель наследования. В то время больше ничего о природе этого гена известно не было. Мы не знали, какую молекулу он кодирует, как обычно функционирует и в какой хромосоме находится. Только в 1960-х годах этот вызов приняла одна американская семья.
Милтон Векслер родился в 1908 году в Сан-Франциско, затем переехал с семьей в Нью-Йорк
[387]. Сначала он изучал юриспруденцию в Нью-Йоркском университете, но переключился на науку и получил докторскую степень по психологии в Колумбийском университете. После службы в военно-морском флоте во время Второй мировой войны он переехал в Топику, штат Канзас, где специализировался на исследовании и лечении шизофрении. Векслер женился на Леоноре Сабин, и у них родились две дочери, Нэнси и Элис.
В 1950 году трем старшим братьям Леоноры (Полу, Сеймуру и Джессу) был поставлен диагноз «болезнь Хантингтона». Трое братьев унаследовали ее от своего отца, Абрахама Сабина, который умер от болезни Хантингтона в 1926 году в возрасте сорока семи лет. Векслер переехал в Лос-Анджелес в 1951 году и открыл более прибыльную частную практику, леча писателей, художников и голливудских звезд, чтобы обеспечить средства для оплаты медицинской помощи своим трем шуринам. Вскоре после этого личность его жены Леоноры начала меняться. У нее развились депрессия, угрюмость и неустойчивое поведение. Ни Векслер, ни его жена, ни дочери не понимали, что это признаки начала болезни Хантингтона, поскольку ошибочно полагали, что она может поражать только мужчин. Милтон объяснял ее плохое настроение стрессом, вызванным ранней смертью ее родителей и братьев. Изменения в характере Леоноры делали совместную жизнь невыносимой, и Векслеры развелись в 1962 году. Оглядываясь назад, Векслер понял, что их брак был разрушен ранними проявлениями болезни Хантингтона у его жены.
