Когда глутаминов менее тридцати шести, хантингтин функционирует нормально. Но, когда цепь длиннее тридцати шести, ферменты могут разрезать хантингтин, образуя полиглутаминовые белковые фрагменты. Эти фрагменты прилипают друг к другу, образуя скопления внутри нервных клеток. В настоящее время неясно, повреждаются ли нервные клетки этими скоплениями или у клеток возникают проблемы с обработкой мутантного хантингтина, что приводит к его накоплению внутри клеток, вызывая их повреждение. В любом случае мы знаем, что чем длиннее цепь повторов CAG, тем смертоноснее белок, и по мере увеличения длины CAG болезнь Хантингтона появляется в более молодом возрасте. Если их от тридцати шести до тридцати девяти, то человеку может посчастливиться избежать болезни, но, если их больше сорока, болезнь Хантингтона неизбежна
[391].
Что особенно печально в болезнях, вызванных увеличением CAG, так это их неизбежность. Во время репликации ДНК количество фермента полимераза, который копирует ДНК, иногда может увеличиться, что приводит к появлению дополнительного CAG. Типично добавление двух или трех последовательностей CAG за одно поколение. Это означает, что, если ребенок унаследует ген Хантингтона, он будет вырабатывать хантингтин с более длинной последовательностью полиглутамина, чем у его матери или отца, создавая более токсичный белок. Кроме того, у ребенка симптомы начнут проявляться в более раннем возрасте, чем у его родителей. Это означает, что у людей, имеющих больше тридцати повторов CAG, может родиться ребенок с болезнью Хантингтона, даже если у них самих нет этого заболевания, поскольку добавление нескольких дополнительных CAG может вывести белок за предел, где он становится смертельным. Серьезный рост последовательности может вызвать болезнь Хантингтона у молодых людей в возрасте до двадцати лет
[392].
Открытие гена позволило разработать тест на заболевание. Если у молодого человека есть родитель с диагнозом «болезнь Хантингтона», он может пройти тест, чтобы узнать, грозит ли она ему. На практике большинство людей предпочитают не знать об этом до тех пор, пока не захотят завести детей. Болезнь Хантингтона до сих пор не лечится. Недавняя работа, направленная на ингибирование выработки хантингтина
[393], не увенчалась успехом
[394], хотя сейчас исследуется возможность снижения выработки этого белка с фокусом на повторы CAG
[395]. Подобные методы могли бы стать первыми шагами на пути к нахождению реальных средств излечения. Время покажет.
Элис и Нэнси Векслер не стали узнавать, есть ли у них угроза заболевания. Они уже решили не заводить детей, когда у их матери обнаружили это заболевание, задолго до того, как появился тест. В конце концов у самой Нэнси начали проявляться симптомы болезни Хантингтона: неустойчивая походка, невнятная речь и неконтролируемые движения. Нэнси долгое время держала это в секрете, прежде чем Элис убедила ее выступить с заявлением публично. Жизнь с болезнью Хантингтона не остановила работу Нэнси, которая, притом что через пару лет ей исполнится восемьдесят, продвигает научные исследования, распространяет сведения о заболевании и продолжает вести во всех отношениях полноценную и приятную жизнь
[396].
15
Дочери короля
В 1990 году в кабинет детского невролога доктора Теодора Тарби в Фениксе, штат Аризона, привели мальчика с тяжелыми физическими и умственными нарушениями. Поскольку Тарби до этого никогда не встречался с такими симптомами, он отправил образцы мочи ребенка в Университет Колорадо, где изучались редкие генетические заболевания. Там секвенирование ДНК показало, что у мальчика было чрезвычайно редкое заболевание — дефицит фумаразы. Фумараза — это фермент, необходимый для выработки энергии в клетках, поэтому мутации в этом случае, скорее всего, будут катастрофическими. Недостаток фумаразы вызывает тяжелые эпилептические припадки, неспособность ходить или даже сидеть прямо, серьезные нарушения речи, неспособность расти с нормальной скоростью и ужасные физические деформации
[397]. Большая часть мозга отсутствует. Дальнейшее расследование показало, что в той же небольшой общине было много других детей с таким же заболеванием, включая сестру мальчика. Неудивительно, что Тарби никогда раньше не сталкивался с дефицитом фумаразы: до 1990-х годов во всем мире было известно всего тринадцать случаев этой болезни. Однако к 2006 году Тарби обнаружил в том же городе более двадцати других детей с таким же заболеванием
[398].
Община, о которой идет речь, принадлежит к религиозной организации «Фундаменталистская церковь Иисуса Христа Святых последних дней (FLDS) в Колорадо-Сити», штат Аризона, и соседнем городке Хилдейл, штат Юта, которые расположены по обе стороны границы штатов. Почти половина из проживающих там 8000 человек принадлежит к семействам Барлоу и Джессоп, основавшим общину, которые поселились в этом отдаленном районе в 1930-х годах. Члены FLDS практикуют полигамию, заключают браки между родственниками, женятся и выходят замуж молодыми и поощряют женщин заводить как можно больше детей.
Многоженство соответствует практике и учению Джозефа Смита и Бригама Янга, первых руководителей Святых последних дней, иначе известных как мормоны. После смерти Смита в Иллинойсе в 1844 году Янг возглавил новую церковь на западе, основав Солт-Лейк-Сити в штате Юта. В 1890 году, после давления со стороны федерального правительства и полученного откровения Иисуса Христа, президент Церкви Уилфорд Вудрафф объявил манифест, который положил конец многоженству. Это позволило Юте стать штатом США шесть лет спустя, когда запрет на многоженство был включен в конституцию штата. Хотя это изменение было принято большинством приверженцев Церкви Святых последних дней, некоторые решительно не согласились, поскольку это был явный разрыв с традицией Церкви. Те, кто отверг реформу Вудраффа, откололись, чтобы основать церкви FLDS и новые общины, где они могли бы следовать собственным убеждениям. Именно такими были общины в Колорадо-Сити и Хилдейле.
